观方翻译：从机理到疫苗，两面夹击阿尔茨海默病

【编译/ 观察者网专栏作者 岑少宇】

凯斯西储大学（Case Western Reserve University）研究朊病毒的研究人员首次发现了人类朊病毒的表面特征，它们与朊病毒在大脑中的复制密切相关。朊病毒是一些错误折叠的、会诱发不治之症的蛋白质。

这项研究的最终目标是，帮助酝酿一种阻止人类朊病毒疾病的思路，并最终转化为治疗阿尔茨海默病（老年痴呆症）和其他神经退行性疾病的新方法。

科学家们尚未发现阿尔茨海默病的确切病因，但基本上同意病变蛋白质在其发生和发展中起作用。美国有600多万人患有此病，据阿尔茨海默病协会估计，今年他们的治疗费用将达到3550亿美元。

这项研究由凯斯西储医学院病理学、神经学和神经科学教授Jiri Safar负责，在凯斯西储大学的医学院病理系Safar实验室、该校蛋白质组学与生物信息学中心，以及纽约布鲁克海文实验室的凯斯西储同步加速器生物科学中心进行。这篇题为“结构不同的外部结构域驱动主要人类朊病毒的复制”的论文，发表在6月17日出版的《公共科学图书馆·病原体》（PLOS Pathogens）杂志上。

朊病毒最早发现于20世纪80年代末，是一种由蛋白质构成的生物因子，可以在没有核酸的帮助下，在活细胞中自我复制。人类朊病毒疾病以及牛海绵状脑病（BSE，“疯牛病”）的动物传播，对公众健康产生了影响，极大地促进了自我复制蛋白质这一新科学概念的发展。

人类朊病毒可以与大脑中相邻的正常蛋白质结合，并造成微小的空洞。本质上，它们把大脑变成海绵状结构，导致痴呆和死亡。这些发现引发了科学争论：与朊病毒类似的机制，是否可能参与人类其他神经退行性疾病的产生和传播？

Safar说：“人类朊病毒疾病是公认的最异质性的神经退行性疾病，越来越多的研究表明，它们是由不同的人类朊病毒株引起的。然而，人类朊病毒的结构研究落后于啮齿动物朊病毒最新的实验室进展，部分原因是其复杂的分子特征，以及研究疾病所必需的在生物安全方面的禁止性要求，这些研究受限的疾病通常是致命的，而且没有治疗方法。”

研究人员开发了一种新的研究人类朊病毒的“三步法”：

1. 来自人脑的朊病毒首先暴露在高强度的同步辐射X射线下。光束产生了一类羟基自由基，在短时间的强光照下，这些羟基自由基选择性地、渐进地改变了朊病毒的表面化学成分。这种光源的独特性质包括其巨大的强度，它可以比从太阳到地球的光亮数百万倍。

2. 用抗朊病毒抗体监测短脉冲光对朊病毒的快速化学修饰。抗体可以识别朊病毒的表面特征，质谱分析可以识别朊病毒特异性的、基于株型差异的确切位置，从而提供对朊病毒缺陷更精确的描述。

3. 然后让被照亮的朊病毒在试管中复制。随着同步加速器的微调，朊病毒的复制活动逐渐丧失，这有助于确定朊病毒在大脑中复制和传播的关键结构元素。

纽约布鲁克海文实验室的凯斯西储同步加速器生物科学中心，图片来源：该中心官方网站

医学院负责研究的副院长、这项工作的共同研究者马克·钱斯（Mark Chance）说：“这项工作是确定重要结构位点的关键的第一步，这些位点反映了具有不同诊断特征和攻击性的朊病毒之间的差异。因此，我们现在可以设想如何设计小分子与这些成核与复制位点结合，并阻止患者体内人类朊病毒疾病的发展。”

钱斯还说：这一方法能研究错误折叠蛋白的重要结构位点，为研究其他类似疾病，如像朊病毒一样涉及细胞间传播的蛋白质疾病——阿尔茨海默病，提供了样板。

凯斯西储的Safar实验室成立于2008年，致力于促进对神经退行性疾病的了解，这对于开发新的诊断和治疗策略至关重要。钱斯还是医学院同步辐射生物科学中心和蛋白质组学与生物信息学中心的主任。

研究小组使用了美国国家同步辐射光源II（NSLS-II）的生物材料X射线足迹（XFP）光束线产生的X射线束。XFP光束线是由凯斯西储大学同步生物科学中心与NSLS-II合作的，NSLS-II是美国能源部下的科学设施。

而最近斯洛伐克制药公司“AXON神经科学”的另一项研究发现，一种实验性的阿尔茨海默病疫苗似乎能安全地清除大脑中异常的tau蛋白（译注：微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白），但目前尚不清楚这种疫苗是否能挽救大脑功能。