绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理
绝经后乳腺癌患者与同龄健康女性相比，骨丢失进一步加速，骨折风险升高，使得病残率和死亡率增加。绝经后乳腺癌患者具有骨丢失的多个危险因素，例如化疗和应用芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor，AI）治疗等。AI能够明显改善乳腺癌患者的生存率，但同时也降低雌激素水平，因此，会加速患者的骨丢失，增加骨折风险。随着AI在乳腺癌辅助治疗中的广泛应用，以及乳腺癌患者生存期的延长，应用AI的患者骨丢失的管理也越来越重要。来自全国各地乳腺外科、肿瘤内科、骨科、内分泌科和妇科的多学科知名专家组于2013年讨论并起草了《应用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防诊断和处理共识》。
由于全球临床医师和专家对绝经后乳腺癌骨安全（骨丢失、骨质疏松、骨折）问题的重视和认识的不断加深，且2014年底SOFT研究进一步报道了经卵巢抑制的绝经前乳腺癌患者骨安全问题。因此，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会于2015年组织乳腺癌骨安全相关多学科的专家共同讨论对2013年《应用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防诊断和处理共识》进行修订，并更新为《绝经后早期乳腺癌芳香化酶抑制剂治疗相关的骨安全管理中国专家共识》，以规范绝经后早期乳腺癌骨安全的综合管理。
三、绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的临床管理
根据患者骨丢失和骨质疏松的不同风险分级，推荐采取相应的预防和处理方法。
注：a危险因素：（1）骨密度Ｔ值＜－1.5；（2）年龄＞65岁；（3）体质指数＜2020kg/m2；（4）髋骨骨折家族史；（5）>50岁有脆性骨折史；（6）口服糖皮质激素＞6个月；（7）吸烟（目前吸烟和有吸烟史）
图1接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗的绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的临床管理路径
四、骨丢失和骨质疏松的预防和治疗
（一）改善生活方式
推荐每日至少30min中等强度的运动，如步行、跑步等；进食含钙丰富的食物；戒烟戒酒；特别注意防止跌倒和身体猛烈撞击。
（二）补充钙和维生素D
绝经后女性应补充钙剂和维生素D以保持BMD。有研究显示，摄入高水平的钙剂可使骨质疏松发生风险降低20％，钙剂联合维生素Ｄ可使绝经后女性发生髋骨骨折的风险降低18％。摄入足够的钙剂和维生素Ｄ对于维持BMD至关重要。
1．钙剂：我国营养学会推荐的成人每日钙（元素钙）摄入量为800mg，绝经后女性和老年人为1000mg，这是获得理想骨峰值、维持骨骼健康的适宜剂量。目前的膳食营养调查显示，我国老年人平均每日从饮食中获取钙约400mg，故平均每日应补充的元素钙量为500～600mg。适量的钙剂摄入可以减缓骨量的丢失，改善骨矿化。而钙剂用于治疗骨质疏松症时，应与其他药物联合使用。
2．维生素D：维生素D可以促进钙的吸收，对维持骨骼健康、保持肌力、改善平衡能力、降低骨折风险有益。维生素Ｄ缺乏可导致继发性甲状旁腺功能亢进，骨吸收增加，从而引起或加重骨质疏松。我国成年人推荐剂量为200IU（5μg）/d，老年人因缺乏日照及摄入吸收障碍常有维生素D缺乏，故推荐剂量为400～800IU（10～20μg)/d。维生素D用于治疗骨质疏松症时，剂量可为800～1200IU/ｄ，还可与其他药物联合使用。当钙剂和维生素Ｄ与双膦酸盐联合应用时，钙剂的建议剂量为1200～1500mg/d，维生素D的建议剂量为400～800IU/ｄ。
（三）双膦酸盐的应用
双膦酸盐与骨骼羟磷灰石高亲和力结合，其特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力差别较大，其对BMD和骨吸收的改善以及对骨折的预防力度均有不同。
1．口服剂型双膦酸盐：口服剂型的双膦酸盐包括阿仑膦酸钠、依替膦酸钠和利塞膦酸钠等。这类药物口服方便，但由于其使用时的饮食要求及服用后要求保持直立位等，使其长期应用的依从性较低，中止治疗率较高，且治疗提前中止往往与较差的临床结果（如骨折率升高）相关。因此，在选择口服剂型时，应注意患者的依从性，不能坚持服药者应及时调整药物。
2．静脉用双膦酸盐：静脉用双膦酸盐包括唑来膦酸和伊班膦酸钠，其中唑来膦酸最常用。已有明确的循证医学证据表明，唑来膦酸可预防和治疗绝经后骨质疏松症，其中Z-FAST和ZO-FAST研究表明，应用唑来膦酸4mg，每6个月静脉注射1次，可以有效地预防和治疗AI相关的骨丢失。英国专家指南建议，在唑来膦酸治疗2年时应进行随访评估。比利时骨俱乐部指南和国际专家组指南建议，在可能的情况下持续治疗至AI结束。有研究显示，唑来膦酸最长可使用至5年。口服双膦酸盐的用法与注意事项可参阅原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）。静脉双膦酸盐推荐使用方法为唑来膦酸4mg，每6个月静脉注射1次。
3．不良反应：长期使用双膦酸盐有一定的肾毒性，静脉使用双膦酸盐时应定期监测肾功能，肾毒性风险推荐通过血清肌酐水平进行监测，确保患者的血肌酐清除率＞30ml/min。若肾功能出现减退，则酌情减少双膦酸盐剂量或暂停药物治疗。老年患者具有更高的骨折风险，使用双膦酸盐的需求更大，但在治疗前要考虑高血压或糖尿病导致的肾损害以及合并用药带来的肾脏负担，此类患者应密切监测。此外，在使用双膦酸盐时，还必须关注血清维生素D水平，当血清25？羟基维生素D＜25nmol/L时，患者可能发生持续性低钙血症，因此使用双膦酸盐时还应保证患者及时补充钙和维生素D。双膦酸盐相关的下颌骨坏死罕见，绝大多数发生在恶性肿瘤患者长期应用双膦酸盐治疗以后，以及存在严重口腔健康问题的患者。因此，在进行静脉注射双膦酸盐前，应行预防性牙科干预，并且在使用双膦酸盐治疗期间，尽可能地避免进行牙科手术。
五、干预时机及药物选择
1.干预时机：应用AI的绝经后乳腺癌患者的骨丢失和骨质疏松问题重在预防。在开始AI治疗前，常规检查BMD，无论BMD值如何都应给予维生素Ｄ和钙剂预防。对Ｔ值≤-2.0或者FRAX10年主要骨折风险＞20％或髋骨骨折＞３％的高危患者，强烈建议给予双膦酸盐药物干预治疗；对于中危患者可以结合危险因素考虑适时药物干预治疗。
2.绝经前妇女在接受化疗或者卵巢去势治疗时也会出现停经、卵巢功能抑制和体内雌激素降低的现象。骨丢失会在卵巢功能抑制的6个月后出现并且在12个月之后加快。TEXT-SOFT研究显示，绝经前卵巢抑制联合他莫昔芬或AI均会引起骨安全问题，其中联合他莫昔芬骨质疏松发生率为25.2％，骨折发生率为5.2％；联合AI骨质疏松发生率为38.6％，骨折发生率为6.8％，两者没有显著差异。因此建议接受卵巢功能抑制治疗、BMDT值＜-2的患者同样需要进行双膦酸盐、钙剂和维生素Ｄ的干预。具体措施可参考绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的预防措施。
3.药物选择：AI包括非甾体（阿那曲唑和来曲唑）和甾体（依西美坦）两大类。甾体类AI具有独特的雄激素样结构，较非甾体类AI对骨安全的影响较小。有研究证实，甾体类AI和非甾体类AI降低雌激素水平和增加骨吸收标志物水平的程度相近，但甾体类AI依西美坦治疗24周可持续增加血清骨形成标志物Ⅰ型原胶原N端前肽（procollagentypeⅠN-terminalpropeptide，PINP）水平，基线校正的0～12周和0～24周PINP曲线下面积显著大于阿那曲唑和来曲唑。另有临床研究显示，甾体类AI对早期骨密度的影响较小，且在接受双膦酸治疗后，骨密度上升较快（表3）。Goss等研究显示，应用依西美坦和阿那曲唑治疗12个月后，股骨颈的BMD变化值分别为-0.62和-1.66，差异有统计学意义（P＝0.01）。
因此，骨丢失和骨质疏松的预防以及AI的合理选择有助于降低和预防骨相关事件的发生。总体而言，甾体类AI的早期骨安全性较好，骨丢失和骨质疏松风险评估为高度或中度危险，伴多个危险因素的早期绝经后乳腺癌患者，可考虑选择对骨丢失影响较小的甾体类AI进行治疗。