含有罗丹宁结构的合成砌块简介

罗丹宁结构简介

2-硫噻唑并唑啉-4-酮,又称罗丹宁,罗丹宁骨架是许多杂环化合物的重要组成部分,在一些靶点药物和具有药用价值的天然产物中发挥着重要作用(图1)。近年来,描述具有不同生物活性的罗丹宁衍生物的专利和科学出版物的数量正在增加。因此,开发新型罗丹宁衍生物的创新合成策略受到了越来越多的关注[1]。此外,罗丹宁丰富的化学性质以及由此衍生出的杂环和金属配合物的重要性,促进了这类分子的进一步应用拓展[2]。

图1 罗丹宁,5-芳基亚甲基-罗丹宁,罗丹宁-3-乙酸(RAA)的化学结构

罗丹宁衍生物在药物方面的应用

1908年,Korner等发现了罗丹宁-3-乙酸(RAA),随后用不同的醛和酸通过缩合反应合成了罗丹宁-3-乙酸衍生物[3]。这些含有罗丹宁骨架的衍生物具有广泛的生物活性,包括抗分枝杆菌,抗高血压,抗肿瘤,抗真菌,杀虫剂,抗疟药,抗惊厥药,抗结核药,抗炎药和抗癌药等[4]。

在几种罗丹宁衍生物中,罗丹宁-3-乙酸和亚烷基-罗丹宁因对MDR(多重耐药)感染的优异抗菌活性而备受关注(图1)。含有罗丹宁-3-脂肪酸的1,3-二芳基吡唑,苯丙氨酸衍生的罗丹宁,4-亚氨基-(氨基)-2-硫氧噻唑烷,以及异罗丹宁类分子也表现出特殊的活性。MDR给许多国家带来了很大的经济负担。在临床环境中获得的抗药性是指细菌对它们先前易感的药物产生抗性。这种抗性是由于基因突变或通过从微环境中的其他细菌获取外部遗传物质而产生的。在此过程中,细菌可能会随着时间的流逝而对多种药物产生抗药性。为了治疗这些MDR菌株,必须开发新药物并不断检查其敏感性。因此,设计出创新的罗丹宁衍生物,对解决药物易感染和耐药性的问题将具有重要意义。近年来报道的这些罗丹宁衍生物对包括MDR和耐喹诺酮类在内的耐药菌均具有出色的体外和体内抗菌活性。学术界和制药业已经在开发多种罗丹宁衍生物,并研究了其活性和结构关系。2016年,Shingate等人合成了一些新颖的四唑喹啉-罗丹宁偶联物,并评估了其对结核分枝杆菌(MTB H37Ra)和牛分枝杆菌(BCG)的体外抗分枝杆菌活性[5]。其中,5-((8-甲基四唑-[1,5-a]-喹啉-4-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷酮-4-酮表现出了优异的抗分枝杆菌活性(图 2)。SAR(结构活性关系)结果表明,细菌活性受到芳基环和四唑喹啉部分上的取代基的影响显著,四唑喹啉环和芳基环第三位置上的特定给电子基团可能会增加对某些微生物的活性,具有罗丹宁部分的四唑喹啉在增强分枝杆菌活性中的作用至关重要。

图2 四唑喹啉-罗丹宁的SAR抗菌活性[5]

2019年,含有罗丹宁片段的新型联芳基恶唑烷酮被合成后用于革兰氏阳性抗菌实验,显示了很好的活性[6]。该研究评估了所有先导分子在体外对多种病原体(例如耐甲氧西林葡萄球菌,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,金黄色葡萄球菌等)的抗菌活性,并与一些标准药物进行了比较。具有3-(二乙氨基)-丙基并且含有罗丹宁的化合物对所有测试的革兰氏阳性细菌细胞系表现出抗菌活性,末端罗丹宁片段上的3-(二乙氨基)-丙基取代基对抗菌活性具有显著作用(图3)。此外,研究表明这些化合物的空间位阻与抗菌活性有关。

图3 联环唑烷酮-罗丹宁的SAR抗菌活性[6]

新发现的罗丹宁衍生物对HIV-1(人类免疫缺陷病毒)的复制和gp416-HB(HIV-1跨膜蛋白六聚体)的形成具有明显的抑制活性。最具活性的化合物13a和13j对gp416-HB形成的IC50(半抑制浓度)分别为4.4和4.6μM,对HIV-1在MT-2(人淋巴瘤细胞系)细胞中复制的EC50(半最大效应浓度)分别为3.2和2.2 μM(图4)[7]。

图4 新型罗丹宁衍生物的抗HIV活性数据[7]

SAR分析表明: (1) 这些新型罗丹宁骨架利于开发针对gp41的新型高效小分子抑制剂。(2) 与罗丹宁环连接的苯环上的取代基会极大地影响分子抑制能力。(3)将罗丹宁环替换为等位乙内酰脲环大大降低了分子的抗HIV活性。这些研究结果为使用新型多芳环骨架的活性化合物13j提供了合理的支持。因此,活性最强的化合物13a和13j可以作为进一步结构优化的新起点,用于发现更有效的针对HIV-1 gp 41的小分子融合抑制剂[7]。

新合成的罗丹宁衍生物(图5)与靶点蛋白在体外进行测试,评估了它们在感染HIV-1 NL4.3(嗜cxcr4株)或AD8(嗜ccr5株)的人TZM-bl细胞上抑制HIV复制的能力。这系列的化合物均表现出一定的活性[8]。

图5 新型罗丹宁衍生物

览博网分子推荐

(0)

相关推荐

  • 【综述】非结核分枝杆菌病治疗药物研究进展

    作者:杨松  王乐乐  严晓峰  唐神结 单位:重庆市公共卫生医疗救治中心结核病研究室:首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所 引用本文: 杨松, 王乐乐, 严晓峰, 等.  非结核 ...

  • 荷青花,上热搜之后的感悟

    多裂荷青花来自于罂粟科,荷青花属荷青花.荷青花属在中国只有一种荷青花,然后荷青花下面有两个变种.对比了两者的图片,感觉更像多裂荷青花. 知道荷青花这名字,是在去年写金罂粟的时候了.因为她们两个的花的颜 ...

  • 均三嗪的应用

    背景及概述[1][2] 通常指1,3,5-三嗪,又称均三嗪或三氮杂苯.是易挥发的结晶固体,易溶于醚.醇,对热稳定,遇水或含羟基化合物,立即分解,在酸性条件下水解形成甲酸和氨气.与胺反应环开裂.一些药物 ...

  • HES羟乙基淀粉的结构和合成、修饰方法,聚合物前药的特点及应用

    羟乙基淀粉(Hydroxyethyl starch,HES)是一种通过支链淀粉的羟乙基化作用得到的半合成多糖(图1).HES具有多种优点,如生物相容性,生物降解性,无毒性,优异的水溶性和极低的超敏性. ...

  • 沥青分子组成与化学结构的分析方法简介

    石油沥青的主要组分是饱和分.芳香分.胶质.沥青质以及2%~3%的沥青碳和似碳物.沥青的结构以沥青质为核心,吸附部分胶质,构成胶团,胶团在饱和分和芳香分中分散形成均相混合物.沥青的分子组成和化学结构直接 ...

  • 无坚不摧的液压破碎锤结构和工作原理简介

    一.破碎锤的作用及结构 破碎锤,又叫做炮头.碎石器.破碎器,是挖掘机经常使用的附属配件之一,常用于开山.破碎路面.拆房子.拆桥.矿山破碎石块等工况作业,可以说是有了他可以碎一切,开山辟路,搭桥过河几乎 ...

  • 【干货】54页PPT详解锂离子电池正极材料(分类、结构、合成方法、特点)

    来源:材料匠 来源:材料匠 喜欢此内容的人还喜欢: 小编说

  • 【科普知识_06】手机指纹方案简介及结构设计规范

    导读 短短两三年的时间,千元机.甚至百元机中大量机型搭载了指纹识别技术,一时间,指纹识别技术已逐渐成为智能手机的标配.此外,指纹识别的功能也由之前的单一解锁,到现在的解锁.支付以及启动各种应用等功能, ...

  • 虾青素的(简介,性质,结构,食物来源)

    虾青素的简介虾青素是一种天然合成的叶黄素和非维生素原A类胡萝卜素,具有潜在的抗氧化.抗炎和抗肿瘤活性.虾青素可作为抗氧化剂,降低氧化应激,从而防止蛋白质和脂质氧化以及DNA损伤.通过减少活性氧(ROS ...

  • 登山杖结构简介

    目前,登山穿越活动一般使用三节调整式登山杖,具有铝合金/钛合金支杆.碳钨钢尖头.根据手掌设计的把手护垫.以及可快速拆装的雪地圈:高级的登山杖还设有避震系统,减缓手臂的负担! ▲把手:通常用橡胶.软木. ...

  • 冲压模具结构简介

    内容提纲 一.什么是冲压? 二.冲压加工概述 三.冲压加工的工艺特点 四.模具的基本结构 五.模具的基本组成部分 六.各零部件的作用 一.什么是冲压? 冲压:通过冲床和模具对板材.带材.管材及型材等材 ...

  • 主流装配式建筑结构体系盘点简介

    来源:中国建设报产经报道.综合天风证券等 装配式建筑相关新闻近年来不断进入大家视野,武汉火神山.雷神山医院更是采用装配式集装箱结构快速建造为大家熟知.大家印象中,装配式建筑就像搭积木一样把房子拼搭起来 ...