传杭州阿诺医药完成1亿美元C轮融资，或即将启动IPO！这家中国创新药企提出“鸡尾酒疗法”治疗肿瘤新范式
据消息称，总部位于杭州的阿诺医药已完成 1 亿美元左右的 C 轮融资，并有可能在之后开启其他进程。官网信息显示，阿诺医药是一家临床阶段的全球性生物制药公司，主要开发肿瘤免疫治疗药物。
为此，生辉联系到了这家公司的生命科学部负责人何南海博士，他拥有逾 10 年分子生物学及肿瘤免疫学研究经验，目前负责阿诺医药肿瘤免疫治疗药物的研究与开发。但何南海暂未透露关于融资及上市的信息，“时间到了我们自然会官宣”。
采访过程中，针对癌症治疗，何南海博士提出了类似华裔科学家何大一在艾滋病治疗领域的想法：通过鸡尾酒疗法，试图将肿瘤变成一种可控的、非致命性的疾病——相比于近几年获得业内共识的“PD-L1+ 靶向药”等免疫联合疗法，将进一步惠及更广泛的肿瘤患者人群。
何南海博士告诉生辉：“基于这个目标，阿诺医药建立起十多个具有全球竞争力的创新药研发管线，其中 EP4 拮抗剂 AN0025 项目初步验证了肿瘤免疫治疗鸡尾酒疗法的思路，即将开展 II 期临床实验，并已与默沙东（MSD）就五种适应症达成临床联合用药合作，市场空间达百亿美元。”
迁移鸡尾酒疗法思维
图丨美国纽约骨科医生 William Coley（来源：Dr D.Y.H Poon & Associates）
一百多年前，美国纽约骨科医生 William Coley 意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕，William 也因此被誉为肿瘤免疫治疗之父。2018 年，万众瞩目的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家 James P. Allison 和日本科学家 Tasuku Honjo，以表彰他们在 PD-(L)1 信号通路研究上的杰出成果以及为癌症免疫治疗做出的开拓性贡献。
如今，全球开展癌症免疫治疗的公司数量高达数百家，国内已有数款已上市的 PD-(L)1 产品，同时也有十几款免疫治疗产品申报了临床试验，相关研究成果战报频传，朝着治愈癌症的终极目标稳步迈进。随着基础和临床研究的不断突破，我们对免疫疗法的认识也在不断加深，免疫疗法的适应症也在不断拓展，从一开始的主要阵地白血病，到非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤，再到自身免疫疾病，免疫疗法进入了更加精准、联合、广谱的 2.0 时代。
然而，光明之下总是掩藏着阴霾，促进免疫系统清除肿瘤细胞的抗癌药物虽被寄予厚望，某些患者可能在首次用药时有良好反应，但一段时间后就会出现耐药，肿瘤再次复发。
这一现状，与早年艾滋病的治疗困境非常相似。
由于 HIV 病毒在大量复制的过程中很容易变异出携带有耐药突变的病毒株，致使患者产生耐药性。早年诞生的好几种所谓“特效药”，都只能极其短暂地抑制病毒。
肿瘤免疫治疗也面临类似的困境。恶性肿瘤作为一种易扩散和逃逸的致死性疾病，治疗过程可谓分秒必争，PD-(L)1 单抗过低的响应率成为了致命的痛点。肿瘤抵抗免疫治疗的能力与诸多复杂因素相关。要解决免疫疗法响应率不高的问题，最直接的方式是联合用药。
联合用药的第一种思路是采用多种免疫检查点抑制剂。已有大量数据显示，不同的免疫检查点下游信号通路不同，联合用药可以获得较为理想的免疫应答，能有效解决耐药问题。
第二种思路是激活免疫反应，在免疫反应成功启动之后使用免疫检查点抑制剂来增强 T 细胞的功能，将冷肿瘤转化为热肿瘤。对于肿瘤免疫疗法的联合治疗，无论是医学界还是产业界都处在积极探索的过程中。
可以治疗绝大多数肿瘤的“C 药”？
集以上两种思路于一体，并引入其他机制的免疫疗法进行联用，研发出一种可以治疗绝大多数实体瘤的鸡尾酒疗法（Cocktail therapy）。何南海博士对生辉表示，“C 药”将是阿诺在肿瘤免疫疗法 3.0 时代的解决方案。
“我们把肿瘤免疫治疗技术大致分成三代：第一代疗法是单独使用 CAR-T/PD-(L)1 抑制剂，在实体瘤病人中的响应率在 20% 左右；第二代疗法将 PD-(L)1 抑制剂与化疗等其他疗法联用，在实体瘤病人中的响应率提高到了 40-50%，侧面佐证了尚在开发中的第三代 I/O 疗法的先进性；而我们的目标正是研发出第三代疗法——一种鸡尾酒疗法，力争最终达到 90% 以上的响应率。”
图丨两种肿瘤治疗范式（来源：生辉根据公开信息与受访者信源整理）
在阿诺倡导的治疗范式中，病人查出肿瘤后首先使用 C 药，通过激活自身多种免疫反应来监控和清除肿瘤细胞，让肿瘤细胞无处可逃，达到长期控制的目的。如果使用 C 药后没有应答或是产生耐药性，这时再去考虑放化疗等手段。阿诺将这些影响生活质量、疗效又不够理想的疗法（包括手术）由原来的首选治疗方案推迟为备选的后线疗法。
对肿瘤治疗而言，这种变革具有三方面的意义：首先，通过多种手段更全面且系统地激起免疫应答，达到克服耐药的效果；其次，通过极高的 ORR（客观响应率）使病人从治疗中获益，避免将宝贵的治疗窗口期浪费于尝试各种治疗手段；最后，通过全 I/O 药物联用的给药方式，最大程度上降低 AE（不良反应），从而进一步提升患者治疗期间的生活质量。
当谈及研发“C 药”的难点时，何南海博士表示，一是选择最有效、最有协同作用的靶点，二是临床的设计。阿诺已经解决了前一个难点，而对于后一个难点，FDA也已经出台 guideline，对 2 个或以上未获批新药的联合用药临床试验形成了指导和规范。“病人招募和资金问题将会是我们未来的关键点。”
AN0025 目前即将开展 II 期临床实验，并已在华申报临床。同时，阿诺还和默沙东（MSD）达成合作，开发 AN0025 和 PD-1 抗体 Keytruda（帕博利珠单抗）在多种实体瘤适应症的联合用药。
系统攻克肿瘤免疫治疗关键环节
截至目前，阿诺已经布局了若干个研发管线，其中 3 个项目（溶瘤病毒 AN1004、EP4 拮抗剂 AN0025、PI3K 抑制剂 AN2025）进入临床阶段。这样的管线布局，也是基于阿诺内部对于肿瘤免疫疗法的形象化理解。
PD-(L)1 只是肿瘤免疫治疗的其中一个节点，如果单独使用 PD-(L)1 抑制剂进行治疗，相当于还有多个关键环节没有被突破。目前，将这几个环节中的关键疗法分别与 PD-(L)1 抑制剂进行联用的临床试验数量众多，其中一部分已经公布了乐观的临床数据，如果能够将这些环节全部逐一攻克，进一步突破免疫抑制屏障，很可能意味着能够更强力地杀伤肿瘤细胞。
何南海比喻道，如果把人体内的癌细胞比作一个狡猾的“敌人”，那么对于 PD-(L)1 在癌症治疗中响应率低的表现，一言以蔽之，它就像“一个特种兵（杀伤性 T 细胞）虽然有了一个'克敌（抗癌）神器’（PD-(L)1 抑制剂），但在抓捕敌人的过程中还是再次迷路了”。
此时，这个迷路的“特种兵”需要再次升级装备和更多“队友”紧密配合，用灵敏的 GPS 定位敌人的所在位置，以便抓获逃逸的敌人。在以往抓捕行动中，“陆军”司令部往往只会派出一到两名陆军特种兵来完成抓“敌”任务，也就是现阶段临床试验中常见的“ 1+1 ”联合用药。
图丨肿瘤免疫治疗“ 7 环”（来源：受访者提供）
为了更形象地说明“ C 药”的本质，何南海博士从阿诺的数个在研管线中，挑选出溶瘤病毒、HPK1 抑制剂 (+)、EP4 拮抗剂和口服 PD-L1 抑制剂四个项目展开阐述。
“目前 PD-(L)1 抑制剂已经得到了很好的临床验证，因此我们选择在 PD-(L)1 抑制剂的基础上全面且系统性地调动免疫反应，以最大限度降低肿瘤免疫逃逸的几率。也就是说我们组建的以手持“克敌神器”特种兵（杀伤性 T 细胞）为主的“海、陆、空”三位一体的“克敌（抗癌）”团队，会让癌细胞无处躲藏。”
溶瘤病毒——“溶瘤病毒能够特异性地定位并杀死肿瘤细胞，引起肿瘤细胞的破裂而会释放出更多抗原，从而刺激抗肿瘤免疫反应。”何南海博士介绍道。溶瘤病毒这个“空警一号”不但可以精确定位肿瘤细胞，同时还可以定点空投炸弹，让癌细胞这个“敌人”暴露出更多“马脚”，无处躲藏。溶瘤病毒对癌细胞的裂解作用，是接下来一系列 “蝴蝶效应”（免疫反应）的开始。阿诺的溶瘤病毒制品 Pelareorep，目前已获批开展 III 期临床实验。
HPK1 抑制剂 (+)——“在溶瘤病毒裂解肿瘤细胞之后，免疫'巡逻兵’才有机会找到肿瘤细胞，并且将信息处理、传达给'司令部’。而我们的'海警二号’ HPK1 抑制剂 (+) 投送升级装备给'巡逻兵’，让它们有更强大的寻找、处理并传达肿瘤相关信息的能力。”何南海博士介绍道，“作为当前热门的免疫靶点之一，HPK1 抑制剂对抗原呈递细胞有很好的促进作用。不但如此，我们还给 HPK1 抑制剂赋予了更多的功能，甚至可以帮助特种兵'抢滩'肿瘤的大本营（肿瘤浸润）。由于不便透露更多信息，故在此用 (+) 来表示除 HPK1 抑制功能外的'神秘能力’。”
“通过'溶瘤病毒’和'HPK1 抑制剂 (+)’的协同作用，越来越多的关于这个'敌人’的信息被披露，让特种兵'克敌’底气十足。”何南海介绍道。
EP4 拮抗剂——“肿瘤在形成过程中，会不断地用'糖衣炮弹’来侵蚀一些'思想’不够坚定的免疫细胞来为肿瘤所用。而 EP4 抑制剂就像是善于做思想工作的'政委’，让免疫细胞彻底清醒过来，为'克敌’创造最为有利的环境。”何南海博士说道。
口服 PD-L1 抑制剂——在各方面准备就绪后，克敌收网行动迫在眉睫。“特种兵”手持耳熟能详的 PD-L1 抑制剂登场。PD-(L)1 信号通路自此阻断，T细胞的杀伤活性增强，“敌人”正式落网。对此，何南海博士透露，目前阿诺的口服 PD-L1 抑制剂项目即将进入临床阶段。
如果以往的 PD-(L)1 治疗策略偏向于孤军奋战或单一联合作业，何南海把阿诺的策略比作立体式打击。阿诺不仅要覆盖溶瘤病毒、HPK-1 抑制剂 (+)、EP4 拮抗剂项目和免疫检查点抑制剂这 4 个关键节点，还要将 4 个节点融合成一个整体。
如此看来，阿诺确实在开发多种治疗方案以解决目前治疗不足的疾病上方面取得了显著进展，其主要项目拥有较大的潜在价值，但是否能够开创全新的癌症治疗范式，还有待进一步的关注。