CENTER-TBI研究：低分辨率PRx对颅脑创伤患者预后的预测价值
文献导读
DOI: org/10.1186/s13054-020-02974-8
概述
在严重的颅脑外伤（TBI）之后，会发生继发性损伤级联反应，从而影响脑血流量（CBF）。脑灌注压（CPP）过低会影响脑血流量导致脑缺血的发生，脑灌注压过高会引起脑充血导致ICP的升高。严重的TBI后，由于脑血管自主调节功能的破坏，大脑很容易受到CPP变化的影响。因此，TBI临床管理的主要内容是通过控制ICP来避免继发性脑损伤，并通过调节CPP来确保足够的且无害的CBF。脑创伤基金会的现行指南（2016年）建议将CPP保持在60至70 mmHg之间。然而，可能是由于TBI患者脑损伤的异质性，在大型随机对照试验中，与ICP导向治疗相比，针对所有患者采用固定目标CPP的治疗未能改善患者的神经功能预后。这就是为什么要提出一种更加个体化的方法，该方法使用压力反应指数（PRx）来确定患者的最佳CPP（CPPopt）。PRx是ABP和ICP的慢波之间的相关系数，是脑血管自主调节功能的替代指标，在多项研究中证实与TBI后的预后相关。PRx阳性表示脑血管自主调节功能异常，与死亡率增加和预后不良有关，而负值表示正常的压力反应性。使用这种方法可以确定与患者最低PRx值相对应的最佳CPP 。但是，由于计算PRx和CPPopt需要连续，全分辨率的ABP和ICP波形，因此CPPopt概念的应用目前仅局限于专门的神经重症监护病房。为了方便PRx和CPPopt概念的应用，引入了一种类似PRx的变体，称为长压力反应指数（LPRx），LPRx可以用较低分辨率，每分钟重复采样的ICP和ABP信号中得出。大多数重症监护病房（ICU）可以提供监控设备。然而，目前尚不清楚，LPRx是否能具备足够高的分辨率，以评估TBI患者的脑血管自主调节功能并从中获得临床相关信息。实际上，目前的研究得出的结果参差不齐，结论各异。在这项研究中，我们比较了低分辨率长压力反应性指数（LPRx）及其衍生的“最佳CPP”与公认的高分辨率压力反应性指数（PRx）对TBI患者预后的预测价值。
方法
使用了CENTER-TBI研究数据，纳入标准：（a）提供高频ICU监测数据（即，连续的ABP和ICP监测），（b）在6个月时可获得GOSE评分，（c）年龄在18岁或以上，（d）通过脑实质内探头测量ICP。
从CENTER-TBI Neurobot数据库中检索以下人口统计数据：年龄，性别，GCS评分，GCS运动评分，入院时瞳孔反应（双侧反应性，单侧反应性，双侧反应性）和减压手术的必要性（是/否），GOSE评分。为了进行比较分析，将患者分为死亡与非死亡，不良预后（GOSE 1-4）与良好预后（GOSE 5-8）。
PRx（1min为一周期，连续取20组数据，计算相关系数）和LPRx（10s为一周期，连续取30组数据，计算相关系数），并使用单变量和多元回归分析进行比较。使用基于LPRx或PRx的多窗口算法计算“最佳CPP”值，并比较预后预测能力。
结果
该研究共纳入224例患者（男176例，女48例），年龄在18岁至85岁之间，中位年龄为51岁（IQR，33-64岁）。表1列出了患者的人口统计学特征和ICU监测参数的平均值。入院时GCS的中位数为6（IQR，3-10），范围从3到15。在住院期间对47例患者进行了去骨瓣减压术。入院六个月后，有52例患者死亡，死亡率为23％。损伤后6个月，有135例患者（60％）的预后被认为是不良的（即GOSE 1-4）。
Spearman检验的结果表明，在我们的患者研究中，平均LPRx和PRx值之间只有中等程度的正相关（r = 0.63，p <0.001；图1a）。对于重度TBI患者亚组，这种相关性略高（r = 0.68，p <0.001）。LPRx和PRx之间的一致性的Bland-Altman图产生了0.076的平均偏差。
死亡患者的LPRx和PRx均比存活患者显著增高（LPRx，0.025（-0.096-0.212）vs. -0.064（-0.175-0.054），p <0.001； PRx，0.163（0.016-0.314） ）vs. 0.009（-0.082–0.112），p <0.001）。当将患者分为良好预后与不良预后时，只能在PRx上发现显著差异，而在LPRx上则无显著差异（Px，0.052（-0.067-0.195）vs.-0.014（-0.086-0.098），p = 0.013； LPRx，-0.026（-0.142-0.105）与-0.063（-0.148-0.051），p = 0.204）。在单变量回归分析中，PRx和LPRx均与死亡率显著相关（表2（A）），而死亡率通常随较高的压力反应指数而增加。与LPRx（AUC 0.66（0.58–0.75），p <0.001）相比，PRx的判别能力更高（AUC 0.70（0.61-0.79），p <0.001），尽管该差异没有显著性。两项指标对不良结局的判别价值均较低，只有PRx在单变量回归中达到显著性，AUC为0.60（0.52-0.67，p = 0.007）。但是，与LPRx的AUC（0.55（0.47-0.63，p = 0.102））相比，通过DeLong检验也没有观察到显著差异（p = 0.167）。
在多元回归分析中，对年龄，GCS运动评分和瞳孔反应（IMPACT模型的核心变量）进行调整后，LPRx和PRx仍然是死亡率的独立预测因子（表2（A））。对于不良预后，在同一多元模型中，两个指标均未发现是独立预测因子（PRx：p = 0.120和LPRx：p = 0.976）。重要的是，在多变量模型中调整ICP和CPP后，只有PRx而不是LPRx仍然有显著性（表2（C））。尽管如此，在IMPACT核心模型中添加LPRx或PRx导致死亡率预测的AUC显著增加：添加LPRx时，AUC为0.78（0.70-0.85），添加PRx时为0.80（0.72-0.88）。
基于LPRx和PRx的计算得到相似的CPPopt，中间值（71.4（65.9-76.6）mmHg vs. 72.0（65.9-77.5）mmHg，p = 0.445）。死亡患者中，CPP和CPPoptPRx之间的差值（ΔCPPoptPRx）明显高于幸存者（3.7（1.9-5.8）mmHg vs 1.9（0.9-4.1）mmHg，p = 0.003）。对于ΔCPPoptLPRx，这种关系也很明显，尽管它要低得多（2.3（1.0-3.6）mmHg对1.5（0.7-2.9）mmHg，p = 0.049）。在包括年龄，GCS-运动和瞳孔作为协变量的多变量分析中，ΔCPPoptLPRx和ΔCPPoptPRx是死亡率的独立预测因素，突显了CPPopt与临床结局之间的相关性（表2（B））。但是，当在多变量模型中包括ICP和CPP时，仅ΔCPPoptPRx仍然是独立的预测因子（表2（D））。不过，在预测死亡率时，ΔCPPoptLPRx和ΔCPPoptPRx的AUC之间没有显著差异（0.67（0.59-0.76）ΔCPPoptLPRx与0.71（0.62-0.79）ΔCPPoptPRx；p = 0.237；图3c）。
因为已经提出了实际CPP与计算的CPPopt之间的±5 mmHg的差异作为CPP靶向治疗的可接受范围，所以我们分析了CPP平均偏离大于5mmHg患者的临床结局。CPPoptLPRx（n = 32）和CPPoptPRx（n = 50，图5a–d）。在18位患者的平均ΔCPPoptPRx> 5 mmHg（“过度灌注”患者）中，只有1位患者死亡（6％）。相比之下，平均ΔCPPoptPRx<-5 mmHg的32例患者中有15例（“灌注不足”患者）在6个月的随访中死亡（47％）。这些组之间的死亡率差异显著（χ2= 7.24，p = 0.007）。根据计算出的CPPoptLPRx，在18位患者中平均ΔCPPoptLPRx> 5 mmHg，死亡率为6％。但是，只有14名患者的平均水平比CPPoptLPRx低至少5 mmHg（ΔCPPoptLPRx<-5 mmHg），其中5例死亡（35％）。根据CPPoptLPRx比较“低灌注和高灌注”患者时的死亡率没有统计学意义（χ2= 2.93，p = 0.087）。
6个月后，平均ΔCPPoptPRx<-5 mmHg的32例患者中有8例严重失能。在平均ΔCPPoptPRx> 5 mmHg的患者中，这一比例明显高于18例患者中的10例（56％），尽管这两个患者组之间的严重残障率未达到统计学意义（χ2= 3.44，p = 0.064 ）。对于CPPoptLPRx也发现了类似的结果：受伤后6个月，严重瘫痪的14例患者中有3例（27％）ΔCPPoptLPRx<- 5 mmHg，平均18例10例（56％）ΔCPPoptLPRx> 5 mmHg严重残废（ χ2= 2.52，p = 0.113）。
讨论
分析
个体化治疗是可能降低TBI患者死亡率和不利结局的有效治疗理念，因此，根据PRx计算的CPPopt来调节CPP可能会发挥重要作用。但是，仍不清楚是否一定需要用PRx计算的高分辨率数据以获得相关的CPPopt值，或者LPRx计算的低分辨率数据已经足够。这个问题尤为重要，因为使用LPRx将使CPPopt概念可用于更广泛的中心，从而使更多的患者受益。前期的两个研究显示出令人鼓舞的结果，提示LPRx在预后预测和CPPopt计算方面的表现似乎与PRx相当。但是，这些研究结果的可靠性受到样本量（分别为18和29）的限制。最近，一项较大的（超过300位患者）的单中心随访研究发现低分辨率LPRx在结局预测中不如PRx精确，我们的结果似乎证实了这一点，特别是在多变量模型中将ICP和CPP也添加到IMPACT变量中的情况下，只有PRx仍然是独立的预测因素。这种性能较差的原因很可能是LPRx仅包括ABP和ICP中慢波的部分，从而提供了较少的关于脑血管自动调节的信息，而PRx包含快波的部分，可能代表了更多与预后相关的信息。但是，即使在结局预测中表现稍逊于PRx，LPRx在此研究中也几乎始终显示出显著性，PRx和LPRx之间的AUC差异在死亡率单因素回归中并不显著。非常重要的是，两个指数均显著提高了包含IMPACT核心变量的多变量模型的性能，并且仍然是TBI后死亡率的独立预测因子。但是，当同时调整ICP和CPP时，LPRx失去了意义。尽管如此，将这些结果放在一起，似乎支持以前的研究提出的观点，即LPRx在某种程度上表现较弱，但仍可能携带重要的与预后相关的信息，并且可能已经足够了。
研究
结论
此项研究表明，对于颅脑创伤患者，LPRx和 CPPoptLPRx在预后预测中未达到PRx和CPPoptPRx的精度。但是，LPRx和CPPoptPRx仍然与预后存在显著相关性，并且在非去骨瓣减压患者中更为可靠。目前仍需要进行前瞻性试验来评估这种关联是否足够强到可以进行临床应用。如果正在进行的COGiTATE可行性/安全性试验以及随后的3期试验成功地证明了CPPopt概念，则可能值得考虑对CPPoptLPRx进行相应的验证，以使CPPopt概念可用于更广泛的医学中心和患者。