新的小鼠模型首次为研究迟发性阿尔茨海默病提供了一个平台

科学家们最近开发了一种新型小鼠模型，更接近于人类的迟发性阿尔茨海默病的表现，这种模型的设计将对阿尔茨海默病的科研进展提供很大的助力。

加州大学欧文分校官网4月27日消息

加州大学欧文分校(University of California, Irvine，UCI)的生物学家开发了一种新的基因工程小鼠模型，与之前的模型不同的是，它基于最常见的阿尔茨海默病。随着这种神经退行性疾病的病例不断增加，这一进展有望取得新的进展。他们的研究发表在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志上。

研究于2021年4月23日发表在《Nature Communications》（最新影响因子：12.121）杂志上

自20世纪90年代以来，已有超过170种阿尔茨海默病小鼠模型被使用，这些模型模拟了早发性AD，也被称为“家族性AD”，只占总AD病例的不到5%。直到最近，科学家们把在家族风险的人类基因中发现的突变，如淀粉样前体蛋白（APP）和早老素-1（PSEN1），引入小鼠基因组来生成小鼠模型。UCI团队决定采用一种新的方法，开发一种小鼠模型，可以更好地分析迟发性AD的原因。这种新模式也被称为“散发性AD”，涵盖了其余95%的病例。

“我们认为，基于罕见家族类型开发的模型可能是治疗在实验室奏效但没有转化为临床试验成功的原因，”神经生物学和行为学教授、该研究的资深作者之一Frank LaFerla说。他还是UCI生物科学学院院长和UCI阿尔茨海默病研究中心主任，“我们决定是时候开始开发一种模型，以体现更常见的迟发性阿尔茨海默病。”

神经生物学和行为学助理研究教授、该研究的第一作者David Baglietto-Vargas说：“现有的AD模型在帮助更好地理解该疾病的发病机制方面对该领域是非常宝贵的。不幸的是，许多相同的模型都有独特的生理变化，导致科学家曲解了一些实验结果。”

加州大学欧文分校

UCI团队不是将家族性AD风险基因的突变引入小鼠，而是通过基因工程转换小鼠淀粉样前体蛋白中的三个氨基酸，使其更接近于人类的同类蛋白，从而产生了新的模型。研究人员称之为迟发性AD的“平台模型”。

虽然小鼠没有表现出与该疾病相关的更晚期的脑斑块和缠结病理，但该模型显示出与阿尔茨海默病相关的症状，这些症状先于更晚期的病理。这些与阿尔茨海默病相关的情况包括与年龄相关的认知、炎症、脑容量和其他与人类变化相一致的变化。

“这个模型可以用来理解大脑中可能相关的非常早期的事件，”神经生物学和行为学教授兼副主席、该研究的资深合著者Kim Green说，“我们可以利用环境和遗传因素来研究衰老的哪些方面对诱发迟发性AD至关重要。”

这项研究背后的UCI MIND团队，从左到右依次是:Andrea Wasserman, Frank LaFerla, David Baglietto-Vargas, Grant MacGregor，Ali Mortazavi(蓝大衣)，Kim Green和Andrea Tenner

发育与细胞生物学教授、该研究的合著者Grant MacGregor说：“这只小鼠是建立具有斑块和缠结特征的迟发性AD模型的基础步骤。要实现这一目标，还需要更多的时间，并加入更多与AD相关的微妙基因变化，但这项研究的结果表明，我们走在正确的道路上，我们的方法可能会取得成果。”

据阿尔茨海默病协会(Alzheimer's Association)称，除非有医学上的突破，否则到2050年，美国65岁及以上的阿尔茨海默病患者可能会从目前的620万人增加到1,270万人。

参考文献

Source：University of California, Irvine

New mouse model provides first platform to study late-onset Alzheimer’s disease

Reference：

Baglietto-Vargas, D., Forner, S., Cai, L. et al. Generation of a humanized Aβ expressing mouse demonstrating aspects of Alzheimer’s disease-like pathology. Nat Commun 12, 2421 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22624-z