“组织工程宗师”Robert Langer：药物递送系统和类器官在临床应用中的最新进展丨附视频
2020 年 11 月 19 日，第四届 EmTech China 全球新兴科技峰会在苏州市相城区召开。作为在全球享有盛誉、以权威见解深度解读全球科技趋势的盛会，《麻省理工科技评论》 的 EmTech 系列峰会已成为最具影响力的科技风向标。会上，麻省理工学院 David H. Koch 学院教授 Robert Langer 远程连线，以《生物材料工程的临床应用进展》为主题发表了演讲。
图 | Robert Langer（来源：《麻省理工科技评论》）
Robert Langer 集教授、科学家、企业家、发明家等多重身份于一身，被誉为“全球组织工程领域的第一人”，他的主要研究方向是靶向药物递送系统和组织工程学。43 岁时，Robert Langer 已经集齐美国国家医学院、工程院、科学院院士头衔，是有史以来最年轻的三院院士。在学术界，Robert Langer 已经发表 1200 多篇研究论文，被谷歌学术列为历史上被引用次数最多的学者；在产业界，他还创办了 40 余家公司，包括全球 mRNA 疫苗三巨头之一的 Moderna 、封装细胞疗法新锐公司 Sigilon Therapeutics 等。
以下为基于原意修改的演讲实录：
我从 1974 年开始搞研究，那时还没有现在被称为“药物递送系统”的东西，当时在基础研究中面临的一个挑战是，怎样用聚合物等材料递送像多肽、蛋白质、RNA、DNA 等大分子。
当我刚开始做这个工作的时候，很多人表示质疑，我在化工部门找不到工作，最终在营养科找了一份工作。
这张幻灯片显示的是当时我和我的朋友，还有几位教授去一家中国餐馆吃饭，一位年长的教授和我交流药物递送的概念，然后劝我最好换一份工作。
但不管怎样，我还在坚持，试图创建各种递送系统。
下一张幻灯片中展示的是目前市场上的各种递送系统。不仅是我的公司，还有很多其他公司都在研发递送系统，目前已经有很多药物递送系统应用于治疗前列腺癌、心脏病、阿片类药物成瘾、精神分裂症，还有很多其他疾病的过程中。
而我们率先制造了纳米粒子。给你们看一段 Nova 制药公司的视频，这些纳米粒子比我更能解释药物递送系统。这些纳米颗粒确实是未来药物递送的一部分，它们不仅可以像抗癌药物一样释放小分子，而且它们为全新的疗法铺平了道路，例如运送 siRNA。
视频 | Nova 制药公司的视频
我同时还在一家封装细胞疗法公司 Sigilon Therapeutics 担任顾问。2018 年，Sigilon 用于递送 siRNA 的纳米颗粒药物递送系统首次获批，这催生了一种治疗罕见病甲状腺素运载蛋白淀粉样变（ATTR amyloidosis）疾病的新疗法。
我帮助创办的另一家公司名为 Moderna。大家可能知道这家公司，它是全球 COVID-19 疫苗研发领域最领先的 mRNA 公司之一。Moderna 实际上有 14 种 mRNA 的临床试验产品，包括 COVID-19 疫苗在内的所有疫苗都在使用纳米颗粒。为什么必须使用纳米颗粒？因为如果直接将 RNA 导入体内，RNA 会被降解掉。但是纳米颗粒会将 RNA 包裹起来，保护它们不被降解，并将其递送到细胞中，从而制造出疫苗或其他产品。
我们的实验室一直在尝试创造新的东西，比如同在麻省理工学院的 Giovanni Traverso 教授，他经常和我一起工作。
有人问过我这样一个问题，我们能否递送胰岛素这样的大分子？
答案是有难度。
下一张幻灯片展示了每次机体通过胃或胃肠道递送物质的场景，胰岛素或 RNA 和 DNA 等大分子无法通过胃粘膜。
但是我们从诺和诺德得到了资金，已经开发出一种特殊的药丸，它非常小，里面有一个小洞。我们做了一根针，这根针几乎全部是由胰岛素或其他物质制成的，我们试图用这根针来递送分子。针的后面是一个弹簧，它会把胰岛素从这个小通道发射到胃粘膜上，当然你一定不希望弹簧立刻把胰岛素发射出去，因为胰岛素会从你的嘴里进入。所以我们要做的就是把弹簧和所谓的糖玻璃嵌入进去，并根据糖玻璃的厚度，在一个特定的时间，比如 30 分钟内开始断裂。30 分钟后，它就在胃里了，这便是你想要的结果。这样我们可以把它射到胃壁上，但你可能会问，怎么就知道它会精准递送到胃壁上了？
关于是否精准递送到胃壁上这个问题，我想先给你们看下一张幻灯片，这张幻灯片只是简单把药物注射到胃里。而我们正在做的是，尝试研制出一种药片，吞咽以后，它会把药物送到胃里。
下一张幻灯片展示了我们的技巧，实际上我们的药片模拟了豹龟。我可以演示给你们看，我拿着 ipad，然后把这个药片扔下去，无论我怎么扔，它总是这样着陆而不是以另一种方式着陆，之所以这样着陆是因为重量分布，你可以这样做一千次，得到的结果都一样。
这个“豹龟”就像听见了咒语一样，总是以这种方式着陆，我们的药片也会像豹龟这种方式进入胃壁，然后就可以释放药物了。这个小针就是药物本身。
下一张幻灯片展示了我们可以通过弹簧的厚度来控制弹簧释放的时间，这里你可以看到弹簧马上就发射出来了。
你不必担心穿孔，因为你可以弹簧控制弹性力度。你们可以看到右下角的针头，它是非常稳定的胰岛素，这种形式比液体制剂更稳定。
接下来的幻灯片会展示，它不仅仅局限于胰岛素，任何药物都可以做成这种针头。
下一张幻灯片证明了这种针头在动物身上也是有效的，我们用猪作为模型的试验数据已经发表在了《科学》上。把它注射到体内，和吞咽效果相同，但是病人往往更愿意吞咽。
我想谈的第二件事是我们能否制造新的组织和器官。
下一张幻灯片展示了我们一直在做的事情。我早期发表了关于类器官整体策略的论文。我们可以选取不同类型的细胞，甚至选择了干细胞，此前并没有人讨论过干细胞。这篇论文论述了把干细胞放在聚合物支架上，在生物反应器中生长，然后利用干细胞制造任何组织。
下面给你们看几个例子。
第一个是劳拉・尼克尔森（Laura E.Niklason）制成的血管。她是耶鲁大学的一名教授，还创立了一家非常成功的公司 Humacyte Inc，我是该公司董事会成员之一。她的工作做的非常出色，她和戴维・穆尼（David Mooney）一起做了这样的小导管。
下一张幻灯片展示了我们对聚合物进行了改良，改良后的聚合物很可能类似于乙醇酸，这样我们就能获得高附着密度的平滑肌细胞（SMC）。但是问题是，人们以前尝试过制造血管，但这从来没有真正起过作用，那是因为人们不知道如何培育这些 SMC 细胞，才能让这些细胞长成一根良好的血管。（注：Laura 和 Langer 曾证明把正在培养平滑肌细胞和内皮细胞的支架放入能提供脉动条件的生物反应器中，就能构建出较粗的血管。这种血管既可以用于构建更大的组织结构，还可以直接应用于心脏搭桥手术。）
但是劳拉说，人们培养的细胞都是在有形状的培养皿中培养的，在人体中不是这样的，人体的血管都连接在心脏上。实际上她制造了一个叫做生物反应器的装置来培养这种细胞。下一张幻灯片展示了劳拉所做的事情，她找到了合适的培养基，并做了一个像胚胎心脏一样跳动的泵。
跳动频率是每分钟 165 次，在 8 周的时间里，她用泵不断供能。
最后在下一张幻灯片中展示了她得到的这些小血管。你们可以看到这张幻灯片中列出的一些血管，百分之五十的胶原蛋白是非常强的，断裂强度超过 2000 毫米的水银。最初，这些血管被放入猪和狗的体内，它们表现出与正常血管一样的药理学反应。
下一张是 x 光片，现在这些血管已经被移植到人体上了。这张图摘自顶级期刊《柳叶刀》。
下一张你们可以看到这些血管可以与正常血管相媲美，你可以用 Humacyte 方法可以达到 100% 的效力。你可以在模型上制造任何器官和组织，这样做就是尽可能的减少动物试验，也许某一天也可以减少人体测试，甚至更多事情。
我在哥伦比亚的几个学生们合作，在生物反应器上制造了一个心脏。这是由 Nenad Bursac 完成的，他在这方面做了很多工作。（注：Nenad Bursac 第一个用哺乳动物的心肌细胞展示了功能性心脏组织的工程化研究。）
我最后想说的是一种全新的材料。大约 12 年前国际青少年糖尿病研究基金会来找我，然后我请到了博士后丹尼尔・安德森（Daniel G. Anderson），他现在是麻省理工学院的全职教授，他们问我们是否能够制造出一个新的胰腺，这在下一张幻灯片里面我们可以看到。
之前近三十年人们所做的是封装产生胰岛素的 β 胰腺细胞，但是这样做，需要担心这些细胞可能会引发免疫排斥反应。但是我们所做的是通过搭建一个结构来制造一个半渗透的屏障。在这个结构里胰岛素和葡萄糖都是相对小的分子，你可以通过这些小孔来回穿梭。但是像抗体这样的大分子，比如说免疫细胞，它们分子量太大了，则无法通过。
下一个问题是无论你使用什么材料，人们都会选择海藻酸钠。我会展示给你们看这种材料被纤维组织包裹着。顺便提一下人们喜欢海藻酸钠的原因，它有一些很好的性质。几乎我之前所有展示的微胶囊和纳米胶囊，都使用有机溶剂，这可能对某些药物有效，但肯定会破坏细胞。海藻酸钠的美妙之处在于，其具有良好的生物相容性。
钙或钡都将形成一个凝胶。我会在下一个幻灯片中证明给你，你可以看到这个喷嘴，它会喷出液滴，然后又会发生什么呢？你们可以看到所有的细胞都被包裹成了这 1008 个珠子，通过控制海藻酸钠浓度，二价离子的浓度，可以得到不同的孔径。这样胰岛素和葡萄糖就可以相对容易地通过，但其他分子却不能通过。
但正如我所说的，有一个问题即海藻酸钠本身被纤维组织包裹，所以我们培养出了高通量小鼠。我们还开发了高通量化学材料，第一次真正地制造了数千个海藻酸钠。我们所做的是，注射了一个会和这些离子产生反应的模型，如果你真的出现炎症反应，它会亮起来。不过我不清楚高通量是否可能太强了，一个中等通量可能更合适。
第二件事是，在你制作高通量小鼠时，你必须进行测试。所以我们选择使用机器人，我们设置了所有这些机器人，然后利用化学方式来制造各种各样的海藻酸钠。
但是这些海藻酸钠有各种各样的衍生物，下一张幻灯片展示了其中的一些，我们所做的都在下一张幻灯片中，同时我会给你们看一个流程表。我们让这个机器人一天工作 24 小时，并对它进行了设定，然后我们用喷嘴做了胶囊，就像我给你们看的那样，然后我们在一只高通量的猴子身上对它们进行筛选，我们把那些猴子放在可生存多年的的空间里，那是我们考虑为人类试验准备的地方之一。然后我们把细胞放入其中，像糖尿病人、老鼠以及猴子的 β 细胞。
下一张幻灯片我们还做了关于糖尿病的测试，我们和相关专家合作，然后我们开启拉斯维加斯试验之旅。
如果你在 6 个月里持续用封存的细胞来帮助猴子降低血糖，那么你能真正帮猴子治愈糖尿病。如果你看左边的动物对比照，会看到纤维化现象，而在右边的基本上没有出现这种现象。
非常感谢你们的邀请，很高兴与你们交谈。
责任编辑：宋冉
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