国产PD-1单抗四大药企半年报出炉！恒瑞医药全面领先，适应症和产能之争仍在继续丨盘点
随着君实生物半年报的披露，国产 PD-1 单抗药企 “F4”——恒瑞医药、君实生物、信达生物和百济神州的年中“成绩单” 均已出炉。2020 年以来，PD-1 适应症之争可谓愈演愈烈，仅在上半年，PD-1 抗体领域有 6 项新适应症获批上市。借此时间点，我们来看一看本土 PD-1 药企的进展和业绩如何？
恒瑞医药全面领先，百济神州研发投入最大
根据弗若斯特沙利文分析，2018 年全球 PD-1/PD-L1 抑制剂市场规模已达到 163 亿美元，预计 2023 年将达到 639 亿美元；在国内市场方面，预期 2023 年中国 PD-1/PD-L1 抑制剂市场规模将达到 664 亿元，并将于 2030 年增长至 988 亿元。
2018 年是国内 PD-1 单抗上市的元年，但截至目前，国内也仅有这四家本土药企的 PD-1 药物获批上市。
图丨 2020 年上半年国产 PD-1 单抗四大药企业绩汇总
由上表可知，2020 年上半年，恒瑞医药的营业收入和归母净利润均处于领跑地位，远超其他三家企业，但与去年同期对比，其营收和净利的增速明显放缓。恒瑞医药在抗肿瘤药、手术麻醉用药、造影剂、重大疾病用药等领域长年深耕，不断加大研发投入力度，已形成了丰富的产品管线和强大的技术壁垒，增长空间比较大。
尽管信达生物、君实生物和百济神州的研发投入均高于其同期的营业收入，但对比来看，百济神州在研发投入上最舍得“花钱”，但亏损也最为严重。仅 2020 年上半年，百济神州研发投入高达 40.68 亿元，同比增长约 70%，远超同类企业；亏损 48.19 亿元，在过去的 18 个月内，该公司累计亏损达 118 亿元。研发支出超过营收增速，导致百济神州总负债持续攀升，不过，长期高研发投入也使百济神州拥有 11 款由内部自主研发的产品进入临床。长期来看，百济神州盈利情况机动性较大，仍待时间及科研进展验证。
再创新高，2020 上半年国产 PD-1 大卖超 35 亿元
据相关数据统计，2020 年上半年，在中国申报上市的 28 个生物创新药中，有 15 项靶点来自 PD-1，且这些申报大多是为了更多新适应症的布局。2020 年以来，中国市场的 PD-1 药企们除了比拼销售额以外，已然进入新一轮战争：全力拓展新适应症。
图丨 2020 年上半年国产四大 PD-1 单抗药物销售情况
经生辉统计，恒瑞医药、信达生物、百济神州、君实生物这四家药企的 PD-1 药物销售额已超 35 亿元，恒瑞医药作为国内肿瘤药物的龙头企业，销售额遥遥领先，其他三家企业中，信达生物略有优势，但基本处于同一起跑线，仍难分胜负。
具体来看，在国内 6 款 PD-1 产品中，恒瑞医药卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）成为中国最畅销的同类药物，该药上半年销售额超过 20 亿元，超越了默沙东的“K 药”（Keytruda）和百时美施贵宝的“O 药”（Opdivo）在国内的销售额。作为“医药一哥”，恒瑞医药在半年内相继拿下了肝癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌三个新的适应症，适应症数量仅次于“K 药”。
今年上半年，信达生物 PD-1 产品信迪利单抗注射液（达伯舒®）的销售额为 9.21 亿元，几乎和该药 2019 年全年销售收入 10.16 亿元持平。达伯舒® 是唯一一个进入国家医保目录的 PD-1 抑制剂，进入医保后，价格更亲民，降幅超 60%，在销售上有了更多的保障。与此同时，信达生物和礼来制药扩大了合作，礼来制药将会把达伯舒® 推向国外市场。
从适应症来看，除了首个获批的霍奇金淋巴瘤，2020 年 4 月，NMPA 还受理了达伯舒® 非鳞状非小细胞肺癌新适应症的上市申请 ，这是目前为止达伯舒® 仅有的处于上市申报中的新适应症。
百济神州替雷利珠单抗（百泽安®）是目前国内最近期获批的 PD-1产品 ，从 2020 上半年销售额来看，该产品并没有占到市场的先机。不过，百泽安® 一季度实现收入 2053 万美元，二季度实现收入为 2942 万美元，销售额猛涨 43.3%，正逐步呈现出强劲的放量之势。
在适应症上，百泽安® 可谓收获颇丰：今年 4 月，国家药监局批准了百泽安® 用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的新适应症申请；此外，百泽安® 用于治疗一线晚期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌、既往接受过往治疗的不可切除肝细胞癌两项大适应症的上市申请也已得到药监局受理。
拓益针对的适应症为黑色素瘤，4 家本土企业中只有君实生物有此布局，该病在国内的发病率较低且缺乏临床直接治疗手段，这是造成其销售额较低的主要原因之一。
2020 年上半年，君实生物提交的拓益的两项新适应症分别为既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发 / 转移性鼻咽癌（NPC）和既往接受过治疗的局部进展或转移性尿路上皮癌（UC），在国内同样属于小癌种。君实生物表示，新适应症上市后会积极加入医保，为更多患者服务。届时，拓益在市场中可能会有更大的竞争优势。
从 2020 年上半年可以看出，除了销售数据的比拼，各药企在适应症的拓展上同样是紧咬不放，尤其在肺癌、肝癌等大癌种领域，各药企已陆续进入适应症的密集收获期。不过当下国内 PD-1 的竞争格局仍处于你追我赶的态势，尚难分胜负。
附：四大药企产品管线及分析
纵观本土 PD-1 四大药企的注册临床管线，百济神州以 61 条研发管线位居第一，恒瑞医药、信达生物、君实生物分别有 47 条、34 条、21 条在研管线。
恒瑞医药的抗肿瘤管线主要是其 PD-1 单抗药艾瑞卡，当前的主要用药策略是单用以及多条联合用药管线，2020 年 6 月获批 2 个新适应症（联合培美曲塞和卡铂一线治疗非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）、单药二线治疗晚期食管鳞癌），且还在不断扩大其适应症；
百济神州抗肿瘤明星药物主要是 PD-1 单抗药百泽安® 以及 BTK 抑制剂泽布替尼（百悦泽®），其中百泽安® 于 2019 年 12 月底获批治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，目前还在不断探索新的适应症。
百悦泽® 则是一款强效 BTK 小分子抑制剂，2019 年 11 月获得美国 FDA 加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的 MCL 成人患者，成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药。今年 6 月，百悦泽® 在中国获批上市，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
值得一提的是，公司针对 TIGIT 靶点单抗药 BGB-A1217 也已经进入到临床 Ib 阶段。
信达生物的抗肿瘤拳头产品是 PD-1 单抗药达伯舒®，于 2018 年底在国内获批用于治疗复发 / 难治性经典型霍奇金淋巴瘤。值得一提的是，该药于 2019 年底进入国家医保局发布的新版医保目录，成为唯一一个入选 2019 年医保目录的 PD-1 药物。进入医保后，信迪利单抗降价高达 64%。
君实生物的抗肿瘤是 PD-1 单抗药拓益，这是首个国产 PD-1 抗体药物，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。君实生物还在布局针对 TIGIT、CTLA-4 以及 TROP2 靶点的抗肿瘤疗法。此外，还与与中国科学院微生物研究所共同开发重组全人源抗 SARS-CoV-2 单克隆抗体，已于近日完成中国 I 期临床试验所有受试者给药。
目前，四大药企均有进入临床 III 期阶段的在研管线。具体来看，恒瑞医药拥有 6 条进入 III 期抗肿瘤管线，其中艾瑞卡联用 FOLFOX4 作为治疗晚期肝细胞癌的一线方案正在进行随机、开放标签和多中心 III 期试验，有望在肝癌治疗领域再落一子；君实生物有 1 条处于 III 期阶段的在研管线，主要用于治疗类风湿关节炎、强制性脊柱炎和银屑病，该生物类似物 UBP1211（靶点：TNF-α）目前正处于上市申请阶段，有望于近期获批；信达生物共有 8 条管线处于临床 III 期阶段，有望获批的在研管线主要是达伯舒® 的联用疗法；百济神州共有 13 条在研管线处于临床 III 期阶段，百悦泽® 联合疗法和百泽安® 联合疗法有望获批上市。
编者注：
PD-1/PD-L1
一般情况下，T 细胞杀死癌细胞后，癌细胞就会“自救”，即在表面产生一种特殊的蛋白质，与 T 细胞结合，令 T 细胞产生“错觉”，认为癌细胞“无害”，同时使得 T 细胞的活性降低，这种特殊的蛋白质就是 PD-L1。癌细胞表面的 PD-L1 和 T 细胞表面的 PD-1 结合，会诱导 T 细胞凋亡瓦解、抑制 T 细胞的增殖。PD-1 抑制剂和 PD-L1 抑制剂，通过阻断 PD-1 和 PD-L1 的结合，使 T 细胞能够正确识别癌细胞，实现杀灭癌细胞的目的。因与传统癌症治疗的放化疗方法不同，PD-1/PD-L1 作用于人体免疫系统，也被认为是抗肿瘤治疗的“杀手锏”。
参考资料：
http://www.hrs.com.cn/index.html
http://www.junshipharma.com (http://www.junshipharma.com/)
https://www.beigene.com (https://www.beigene.com/)
http://innoventbio.com (http://innoventbio.com/)
https://xueqiu.com/8477124183/156621715
http://www.cnpharm.com/upload/resources/file/2020/08/03/59228.pdf
http://www.bjnews.com.cn/feature/2020/08/13/758539.html
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