新冠疫苗和血栓确定相关吗？五问五答
原文作者：Heidi Ledford
两款新冠疫苗因安全性考量被叫停，《自然》讨论了研究人员迫切想要知道答案的问题。
对于两款新冠疫苗来说，这是艰难的一周。4月13日，美国监管部门要求医疗机构暂停接种美国强生公司的一款疫苗，起因是在近700万疫苗受种者中出现了6例异常的疑似血栓病例。
在此之前，欧洲监管部门已经对罕见血栓事件与牛津-阿斯利康疫苗的可能联系表示了担忧。这款疫苗由英国的阿斯利康公司和牛津大学共同研发。
这两项决定产生了全球性的影响。虽然研究人员和监管部门反复强调这两款疫苗的益处大于风险，但多个国家依然对阿斯利康疫苗的接种人群的年龄做出了限制，丹麦则完全停用了这款疫苗。与此同时，强生也暂停在一些国家分发其疫苗。
一名意大利护士正在准备一针牛津-阿斯利康疫苗。
“事情发生的方式让我们纳闷这个世界是怎么了，”南非医学研究理事会（SAMRC）卫生经济学和决策科学中心的公共卫生专家兼副主任Susan Goldstein说，“大家都感到很困惑。”
之所以感到困惑，一部分原因是监管部门需要基于混乱、不完整、反复变化的真实世界数据迅速做出反应和决策。为此，研究人员正在争分夺秒地调查这些罕见的血栓症状以及它与这些疫苗的关系。（可参考：新冠疫苗的不良反应有多严重？）
以下是研究人员希望回答的一些关键问题。
血栓和疫苗之间可能会有怎样的关系？
暂被认为与阿斯利康和强生疫苗有关的血栓症状具有一定的特征：这些血栓出现在脑部或腹部一些不算常见的身体部位，同时伴随血小板减少——血小板是促进凝血的细胞碎片。进一步分析还发现，一些疫苗受种者出现了肝素诱导的血小板减少症（HIT）的相关特征——服用抗凝血肝素[1-3]的患者有时会产生这种罕见的副作用，但这些疫苗受种者并没有服用过这一药物。
当肝素与名为血小板因子4的蛋白结合时会促发HIT。这会调动免疫应答——包括让身体产生针对血小板因子4的抗体，最终破坏血小板，释放促进血栓形成的物质。令人不解的是，在没有肝素的情况下，是什么诱发了这一症状？
阿斯利康和强生的疫苗都使用腺病毒作为载体，这些腺病毒会将编码新冠病毒刺突蛋白的DNA带入人体细胞。随后，人体细胞的蛋白机器会利用这些DNA制造刺突蛋白，调动人体的免疫应答。
目前而言，研究人员尚不清楚这些疫苗的哪种成分可能导致了针对血小板因子4的非预期免疫应答。“可能是病毒载体导致的，也可能是刺突蛋白导致的，或是病毒载体存在的污染导致的。”美国费城Wistar研究所的病毒免疫学家Hildegund Ertl说。
还有其他新冠疫苗和血栓症状有关吗?
虽然阿斯利康和强生的疫苗使用了不同的腺病毒作为载体，但HIT样症状同时出现在这两款疫苗的受种者中，却并未明显出现在另一种疫苗——mRNA疫苗的受种者中，这些现象让人担心这可能是腺病毒载体疫苗的一个常见问题。另一款同类疫苗是俄罗斯Gamaleya国家流行病学与微生物学研究中心开发的“卫星V”（Sputnik V）疫苗。
Gamaleya在一篇新闻稿中不愿将卫星V疫苗与其他腺病毒新冠疫苗相提并论。新闻稿称，“腺病毒载体疫苗各不相同，很难直接比较”，并指出疫苗使用的病毒载体、培养病毒的细胞、病毒携带的刺突蛋白DNA序列、纯化这些病毒的方式，以及接种剂量之间都有差异。
荷兰伊拉斯姆斯大学病毒学家Eric van Gorp联合主持的一个研究团队打算分析不同疫苗对实验室培养的血管细胞有何作用，并在其他新冠疫苗接种者体内寻找针对血小板因子4的抗体。
他认为，鉴定出该症状的诱发因素对未来的疫苗很重要。“我们可以依赖腺病毒疫苗吗？还是需要更多地依赖mRNA疫苗？”他说，“这将是短期内的主要问题。”
强生暂停在多个国家的分发其疫苗。
疫苗受种者出现血栓的概率有多低？
获益风险比是监管部门在决定药物安全性时考量的最基本信息，但这个比率有时很难确定。
显然，出现HIT样血栓症状的风险极低。截至3月22日，欧洲2500万受种者只出现了86例疑似病例。但具体病例数一直在变化中。研究人员需要统计接种后的不良事件报告，而这类报告很容易出现偏差和错误分类，英国药物安全性研究部门主任Saad Shakir说。
举例来说，HIT这类复杂症状可能会被错误分类，尤其是在该症状与疫苗可能相关的消息传开之前。而现在，大家已经知道了这种潜在联系，医生便会更多地加以关注，报告频率也会上升。
这意味着接下来几周报告的不良事件数量可能会有所增加。
有哪些人群的风险更大吗?
这些数据很难告诉我们哪些人的血栓风险更高。欧洲和英国公开披露的数据并不包含让监管部门以外的研究人员确定这类风险的关键信息，英国医学研究理事会在剑桥大学的生物统计部门的前项目负责人、生物统计学家 Sheila Bird说。“不公布这类信息，基本上就是让能做出推断的人无法做出推断，”Bird说，“我不喜欢被捆住双手。”
迄今报告的少量血栓事件和疫苗接种程度不均增加了问题的难度。早期报告显示，相对年轻的女性受种者最有可能出现血栓，但欧洲药品管理局在上周称，它无法从阿斯利康疫苗的数据确定哪些人群的风险特别高。这种偏向女性的现象可能是因为许多国家优先接种医护人员，而这一人群以女性为主。
如果报告血栓的年轻疫苗受种者更多，也可能导致误解，Shakir说。血栓和脑卒中在老年群体更常见，他们出现的血栓可能不会像年轻受种者一样被深度调查。
确定这些风险因子或有助于监管部门研判疫苗接种相对于COVID-19的风险，COVID-19的风险随年龄和其他因素而异。不过，开展这类分析可能还要等待更多不良事件的报告。“这些都需要时间。”Shakir说。
对潜在不良反应的担忧会影响全球疫苗接种进度吗？
一些研究人员很快就指出，对阿斯利康和强生疫苗的担忧恰好显示了安全性监督正在起作用，足以在全球数百万的疫苗受种者中发现罕见的不良事件。如果监管部门没有暂停疫苗接种，没有透明地讨论已有的数据，就可能会削减公众对疫苗安全性监督的信任。
不过，如何向公众解释这种风险对于维持这种信任格外重要，加拿大达尔豪斯大学 儿科传染病专家Noni MacDonald说。她指出，过去几周，随着更多数据的出现，对血栓的担忧从性质和激烈程度上都发生了变化。再加上关于风险和医学症状的技术性讨论，可能会加剧人们的困惑。
一旦失去公众对疫苗的信任，想要恢复就难了。“负面消息停留的时间更长，声音也更大，”MacDonald说，“如果你已经有点担心，这只会让你更担心。”
对这些疫苗的进一步使用限制，无论是来自监管部门还是疫苗犹豫，都会在全球产生影响。相比mRNA疫苗，这两款疫苗生产起来相对便宜，也更容易储存，而且这两款疫苗的厂商都已经同意通过COVAX计划（新冠疫苗实施计划）以低价向中低收入国家供应。
Goldstein说，南非只有约1/3的医护人员完成了接种，而该国已经预测将有第三轮暴发。南非的mRNA疫苗不多，而阿斯利康疫苗对当地一个主导变异株的预防有效性较差。
即便如此，南非已经暂停接种强生疫苗，等待对血栓事件的进一步调查结果。
强生疫苗只需注射单剂，对于难以触达的人群或能起到关键作用，比如无家可归的流浪汉、药物滥用者、不能离家的人。“叫停这种疫苗对于我们这些一线医护人员来说是个噩耗。”波士顿麻省总医院的传染病专家Camille Kotton在4月14日美国疾控中心疫苗顾问会议上说道， “失去这个只打一针，又不用像mRNA那样冷链运输的疫苗将是巨大的损失。”
参考文献：
1. Greinacher, A. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840 (2021).
2. Schultz, N. H. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104882 (2021).
3. Muir, K.-L., Kallam, A., Koepsell, S. A. & Gundabolu, K. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMc2105869 (2021).
原文以COVID vaccines and blood clots: five key questions为标题发表在2021年4月16日的《自然》的NEWS EXPLAINER版块上