恒瑞1类新药挺近NDA，释放出了哪些信号？
前不久，江苏恒瑞开发的CDK4/6抑制剂SHR6390，已提交国内针对乳腺癌的NDA；且在此1个月前，该品种还纳入了CDE的突破性治疗药物程序，适应症为联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的HR阳性/HER2阴性的复发或转移性乳腺癌的治疗。那么，SHR6390是个怎样的品种？都经历了怎样的研发注册过程？国内1类新药NDA品种收获期到来？国内药企可以从该品种中学到些什么？请看本文。
SHR6390基本信息
据官网介绍，2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布数据，乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一。在我国，2020年乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤发病率的9.1%（41.64万）；乳腺癌患者死亡病例约11.72万例。目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速，已经位列女性肿瘤发病谱首位，并且近50%患者治疗后会出现复发和转移。
SHR6390是恒瑞医药自主研发的化学药品1类新药，是一种口服、高效、具选择性的小分子CDK4/6抑制剂，通过阻断CDK4/6-Rb信号通路、诱导细胞G1期的阻滞并选择性地抑制Rb高表达肿瘤细胞的增殖。因此在细胞由G1期进入S期的过程中起着决定性的阻断作用，从而发挥抑制肿瘤细胞的增殖、达到抗肿瘤的作用。
SHR6390化学结构
目前，恒瑞医药正在开展SHR6390在HR阳性乳腺癌中的多项临床研究，涉及乳腺癌在疾病发展不同阶段的治疗用药。SHR6390片被纳入优先审评，有望加速获批，成为乳腺癌患者未来新的治疗选择。PS：当前FDA批准上市的CDK4/6抑制剂共4个，分别为帕博西尼（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿贝西尼（abemaciclib）、曲拉西尼（Trilaciclib），4个品种将是SHR6390的主要竞争者，不在此赘述。
SHR6390注册历程
SHR6390的首个国内IND注册申请，可追溯到2015年；后相继提交了药学和临床的补充申请，以及相关临床的试验申请；并于2021年4月，NMPA正式受理了其NDA申请，品种进入到序列排队。
图片来源：药智数据
SHR6390临床试验开展历程
通过查询SHR6390登记的中国临床试验题目可以看出，主要临床适应症为“联合内分泌治疗激素受体阳性、HER2阴性的女性乳腺癌辅助治疗”、“联合氟维司群治疗HR+、HER2-的晚期乳腺癌”；另，在联合PD-1抗体方面的临床试验也已进入到II期临床，且适应症方向为非霍奇金淋巴瘤；再，适应症黑色素瘤也已进入到II期临床状态。
SHR6390国内登记的临床试验统计
进一步对上述临床试验登记情况分析：药代/药效试验占比近于1/4，安全性试验近于12%，“安全+有效”近于18%，干预性研究近于18%，观察性研究近于6%。
图片来源：药智数据
SHR6390临床前/临床部分信息披露
文献报道：CDK4/6抑制剂SHR6390对激酶CDK4和CDK6的抑制作用比较显著，IC50分别为12.35 nM和9.95 nM；对激酶CDKl和CDK2的IC50均超过10000 nM，对CDK9的IC50也大于4000 nM。除了Calu-3细胞外，SHR6390显著的抑制了大多数RB阳性肿瘤细胞系的增值(IC50<800 nM)，而对RB阴性的MDA-MB-468细胞基本无效(IC50>10000 nM)，且对RB低表达的细胞作用有限，如SNU-182和OVCAR-3细胞。所以，这些结果显示SHR6390对RB阳性的肿瘤细胞有广谱抗肿瘤活性，且未表现出明显的组织特异性。另，与palbociclib类似，SHR6390能诱导RB阳性的MCF7和ZR-75-1细胞产生计量依赖性的G1期细胞周期阻滞，但对RB阴性的MDA-MB-468细胞无效，即使药物浓度加至1000 nM。
ASCO发布：2016年4月15日至2018年12月21日，入组晚期乳腺癌患者40例。45.0%的患者既往接受过至少3线化疗，55.0%的患者既往接受过至少2线内分泌治疗。剂量爬坡阶段未获得MTD。剂量拓展阶段，在100mg、125mg和150mg三个剂量组各拓展至10例患者。22例（55%）患者发生≥3级不良事件（AE），包括中性粒细胞降低（52.5%）、白细胞减少（35.0%）、血小板减少（5.0%）和高血压（2.5%）。未观察到严重不良事件（SAE）。单次给药50-175 mg，药物浓度在2.5-4小时（中位数）达到峰值，随后在体内缓慢消除，血浆药物消除半衰期为40.3- 51.4小时。在连续给药第8天血药浓度达到稳态，稳态时的Cmax和AUC0-∞随给药剂量增加而增加。初步疗效评价：2例（5%，125mg和150mg剂量组各1例）患者取得部分缓解（PR），缓解持续时间分别达169天和356天以上，23例病情稳定，疾病控制率（DCR）为62.5%（25/40， 95% CI 45.8%-77.3%）。结论，研究显示SHR6390治疗晚期乳腺癌安全性良好，药物暴露量随着剂量增加而增加，呈线性药代动力学特征。推荐II期剂量（RP2D）为150mg，每日一次，连续3周，休1周。
恒瑞官宣报道：一项评价SHR6390联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期或晚期转移性乳腺癌的有效性和安全性的多中心、随机、对照、双盲III期临床研究（SHR6390-III-301），主要研究终点是根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存（PFS），次要研究终点包括独立影像评估委员会评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、客观缓解持续时间（DOR）和安全性。研究共入组361例受试者，按照2:1随机入组，分别接受SHR6390或安慰剂联合氟维司群，每28天为一个治疗周期，其中前3周连续服药SHR6390或安慰剂，后1周休息（不服药），治疗直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。研究结果表明，对于既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，可显著延长患者的无进展生存期。
小结
综上为SHR6390的主要研究信息。近年，国内1类新药在迎来IND爆发的同时，也伴随着NDA品种收获期的到来，尤其是早年即投入新药研发的企业，如恒瑞、正大天晴、贝达等等。当然，伴随着的还有竞争环境的更为紧张。SHR6390作为国内首个挺近NDA阶段的CDK4/6抑制剂，如按时获批，必将为国内乳腺癌患者带来更多的临床选择，益处多多。但同时，定价多少、如何与已上市的CDK4/6抑制剂形成PK，将更是业内人士关注与思考的重点内容和未来方向。
参考
1. 药智数据
2. Preclinical characterization of SHR6390, a novel CDK 4/6 inhibitor, in vitro and in human tumor xenograft models. Cancer Science. 2019. DOI: 10.1111/cas.13957
3. CDK4/6抑制剂SHR6390抗RB阳性肿瘤活性的研究.
4. 江苏恒瑞官网信息
5. 恒瑞医药官微
6. http://www.cde.org.cn
7. ASCO信息报道（2020）