张剑教授专访：表观遗传治疗生力军，西达本胺为乳腺癌治疗提供多种可能
组蛋白是人体内染色体的基本组成单位之一，其乙酰化作用在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。研究显示，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）在细胞中表达异常时，会导致乙酰化失衡现象，进而诱导肿瘤发生。因此，调节HDAC的功能已成为肿瘤治疗的重要途径之一。西达本胺是我国自主研发的首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），属于表观遗传学相关药物。2020年11月29日，第六届HDACi峰会在上海盛大召开。在本次会议上，西达本胺在乳腺癌治疗中的进展探讨，成为最为热点的话题。【肿瘤资讯】在大会上邀请了复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，为大家分享西达本胺在乳腺癌临床实践中的经验和他对西达本胺未来探索方向的期许。
肿瘤内科行政副主任/一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
上海市肿瘤化疗质控中心秘书
JCO中文版（泌尿男生殖系统肿瘤专刊）编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获 全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
表观遗传药物治疗的特点与挑战
张剑教授：近年来，随着有关表观遗传学与肿瘤的发生发展及表观遗传治疗药物研究的深入，包括DNA甲基化抗肿瘤药物在肿瘤患者临床治疗的成功应用，表观遗传学已成为肿瘤治疗研究的热点。相关研究数据表明HDAC表达水平的改变是肿瘤发生、发展中的一个重要因素，因此HDAC成为肿瘤治疗的一个重要靶标。但与此同时，可应用的针对组蛋白修饰的相关抗肿瘤药物则相对较少，而国外包括Entinostat在内的HDAC抑制剂在乳腺癌的研究中亦未有相应的阳性研究结果。我国原创抗癌药物西达本胺与国外的Entinostat同为HDAC抑制剂，不过两药对治疗靶点的抑制强度以及药物的亚型选择性存在差异。在ACE研究中，西达本胺联合依西美坦获得了统计学显著的PFS延长，该结果促成了西达本胺的上市，成为第一个在乳腺癌中获批的表观遗传学药物，引起了巨大轰动。而对于表观遗传学抗肿瘤药物作用机制以及发展的探索，未来还需更多的临床研究加以验证。
西达本胺的临床实践经验
张剑教授：西达本胺的上市，给激素受体阳性乳腺癌的治疗格局带来了新的改变。目前该药已经上市一周年，因此其仍需更多的临床实践以积累相关的用药经验。基于当前实际临床应用经验而言，对于既往接受过非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，依据ACE研究采用西达本胺联合依西美坦方案进行治疗，部分患者取得了不错的治疗效果。此外，在该药上市后，我所在团队进行了60例患者的随访统计，其中尽管纳入了许多后线治疗的患者，但患者总体在西达本胺 方案下仍然取得了不错的治疗效果，疾病控制率达到了35%，该结果坚定了我们将该联合方案向前线推进探索的信心。未来针对西达本胺的探索，如联合其他靶点的药物是否会有新的突破，这些仍需在真实世界中进一步探索。总之，在激素受体阳性乳腺癌的治疗中，引入的药物越多，对患者更有利。
西达本胺在三阴性乳腺癌中探索的期望
张剑教授：在三阴性乳腺癌当中，西达本胺和铂类药物的联合，可能会增敏化疗。另外西达本胺能对免疫治疗起到正向调控的作用，例如：对NK细胞会产生激活效应、对于调节型T细胞的抑制效应等。这就为联合PD-1单抗等免疫治疗提供了理论基础。然而，这些效应能否转化为临床获益，还需要临床试验予以验证。希望这些探索性研究能够顺利开展，使得激素受体阳性之外的乳腺癌患者，亦能从西达本胺中获益。
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