关于COVID疫苗的最新认知：高浓度中和抗体是关键（20210519）
5月16～17日，陶医生在上海龙之梦酒店参加了【2021全球新冠疫苗研发峰会】，多位业界领军人物分享了他们对新冠疫苗的最新理解，陶医生聚精会神地听了两天，现在把最关键、最重要的三个干货认知告诉大家：
1 疫苗免疫后的抗体维持时间不乐观，加强免疫（用同种疫苗再接种1剂）或序贯免疫（用不同技术路线疫苗再接种1剂）正在研究中。
感染康复后抗体在14天时最高，28天时下降近一半，有的患者2～3个月后抗体为零。中国感染康复者6个月内复发率为7%～15%；英国追踪4万名康复者，6个月内复发率为29%，死亡率10%。
陶医生在会场外，用天成新脉生物的胶体金法快速检测试剂盒检测IgG和IgM抗体（只需1滴血，10分钟后出结果），结果都是阴性，而我1月13日接种完北生灭活疫苗第2剂。一起检测的27份标本，IgG阳性10份，阳性率大约是1/3。
这种快速检测的IgG抗体，和被认为代表保护率的中和抗体不是一回事，如果阳性则比较有意义，如果阴性则可能是假阴性，仅供参考。然而，随着对抗体与保护率之间关系的深入理解，以及试剂盒的准确性越来越高，确实需要考虑这种检测结果代表中和抗体真实水平的可能性。
中国疫苗临床试验第一人朱凤才教授，介绍了提高抗体/免疫效果水平的策略，一种是用同种疫苗加强免疫，另一种是用不同技术路线疫苗混合接种或加强免疫，这种策略被称为序贯接种。目前的一些研究发现，序贯接种可以实现不同技术路线疫苗的优势互补，安全性可以接受，免疫效果似乎不错。
未来，我们也许会先接种1剂灭活疫苗，再接种1剂腺病毒载体疫苗或mRNA疫苗完成全程免疫，对于已经接种过2剂灭活疫苗者，也可能再接种1剂腺病毒载体疫苗或mRNA疫苗作为加强免疫。这种做法，在疫苗接种史上是史无前例的。
2 基于RBD蛋白的疫苗很惊艳，动物试验中和抗体效果超过基于整个S蛋白的新冠疫苗。
新冠疫苗研发路线很多，一个常见的划分是：基于S蛋白的组分疫苗和基于全病毒颗粒的灭活疫苗。S蛋白是病毒粘附和进入人体细胞的关键蛋白，S蛋白（1273个氨基酸）的S1亚单位（685个氨基酸）中有个受体结合域（RBD）（222个氨基酸），它是病毒与细胞受体粘附机制的关键。因为它含有S蛋白中主要的中和抗体位点，它也是新冠疫苗和中和抗体的最关键的靶点。
于是，基于S蛋白的组分疫苗，又可分为两条路线，一条是用整个S蛋白（全长S蛋白），国外基本全部采取这个路线；一条是用RBD蛋白，我国已获紧急使用批准的智飞生物的重组蛋白疫苗、以及正在Ⅲ期临床的沃森生物mRNA疫苗都是RBD蛋白疫苗，批准上市的康希诺腺病毒载体疫苗则是全长S蛋白。
另外，复旦大学病原微生物研究所所长姜世勃教授团队和中科院上海巴斯德所黄忠研究员的基于RBD-Fc的二聚体亚单位疫苗、中山大学病毒所张辉教授团队的纳米颗粒疫苗、军科院秦成峰教授的团队的基于RBD单体的mRNA疫苗、魏于全院士任董事长的威斯克公司开发的基于RBD单体的重组亚单位疫苗，也都选择了RBD蛋白。这些基于RBD的疫苗所诱生的中和抗体效价要远高于基于S蛋白和病毒颗粒的疫苗。
这样看，中国多个后浪疫苗选择了RBD蛋白路线，这和国外的全长S蛋白路线又是一种路线PK。
在智飞RBD蛋白二聚体疫苗之前，我对RBD蛋白路线捏了一把汗。因为我接触到的几位疫苗专家都更加看好全长S蛋白，而且从免疫原理上来说，RBD蛋白分子量小，可能无法引发足够的免疫反应。
然而智飞RBD蛋白二聚体疫苗的临床试验抗体数据非常好，详见《打3针的后浪COVID-19疫苗，到底好在哪里？》，这给了我信心。 同时，这次峰会上姜世勃教授和张辉教授都展示了其基于RBD蛋白的COVID-19疫苗强大的免疫效果和安全性。
复旦大学姜世勃教授的介绍，让我对RBD蛋白的潜力印象极其深刻。他的团队从SARS开始就研究RBD蛋白，已经发表了100多篇高水平的论文。他们发现，SARS病毒、MERS病毒和新冠病毒，都属于冠状病毒，都有极为类似的RBD蛋白结构，由于RBD蛋白能够所诱生高效价的中和抗体，因此具有成为通用冠状病毒疫苗的潜质。
进一步研究发现，单个RBD蛋白分子太小，确实免疫效果很差，但使用不同的技术将其做成二聚体或三聚体，其诱生中和抗体的能力大大地提高了。
中山大学张辉教授的RBD纳米颗粒疫苗，完全可以与姜教授的二聚体疫苗媲美。RBD纳米颗粒疫苗制备简单，铁蛋白作为纳米颗粒的基石，24个铁蛋白可以自动组装成一个纳米球，再把RBD蛋白附着在纳米球表面即可。就像一个刺毛球一样，很像真病毒。
在全球多款COVID-19候选疫苗的中和抗体比较中，纳米颗粒疫苗在小鼠中的抗体达到最高的38000，美国Novavax的佐剂重组S蛋白疫苗达到20000，也很不错。在猴子身上，Novavax疫苗抗体达到17000，比纳米颗粒疫苗的4200高不少。
Nature最新文章（http://t.cn/A6VZac8K）显示，在同一实验室严格受控的研究中，纳米颗粒疫苗的抗体高于mRNA疫苗。
陶医生希望，姜教授和张教授的RBD蛋白疫苗能早日上人体临床。
3 对付变异病毒不一定要设计新疫苗，高浓度中和抗体可能是关键。
因为在抗病毒的中和抗体中都含有少量（如5-10%）的交叉中和抗体，所以高浓度中和抗体含有相应较高的交叉中和抗体，可能用饱和式攻击方式搞定变异病毒，可以理解为很多细菌对青霉素耐药，但用超大剂量青霉素仍然是有效的。
根据抗体衰减的曲线，高浓度中和抗体的维持时间也会大大超过普通浓度的中和抗体。同样是浓度下降一倍，高浓度抗体的保护率下降不多，但中低浓度综合抗体的保护率就会落在曲线斜率最高的部分，导致保护率急剧下降。
以上就是陶医生参与峰会的心得，如有遗漏或误解，欢迎批评指正。
（完）