苏州大学孙宏枚课题组：含柔性大位阻NHC的混配型镍(II)配合物促进苄基型氯代烃与氯代/氟代芳烃高选择性亲电交叉偶联
过渡金属催化的亲核试剂和亲电试剂的交叉偶联反应是构建C(sp2)－C(sp3)键的重要方法，其中钯催化的Suzuki、Heck和Negishi交叉偶联反应获得了2010年诺贝尔化学奖。近十多年，过渡金属催化的双亲电试剂之间的亲电交叉偶联反应获得了快速发展，因为这类反应可以避免敏感亲核试剂（如格氏试剂等）的合成和直接使用，更具原子经济性和实用价值。但是，如何提高反应的化学选择性、实现价廉易得的两种氯代烃之间的亲电交叉偶联反应仍面临巨大挑战，目前仍鲜有报道。高化学选择性催化剂是解决这一难题的关键点。
近年来，镍催化剂在各类交叉偶联反应中的应用得到了越来越多的关注氮杂环卡宾(NHC)作为一类绿色的“仿膦”配体已被成功地引入到镍催化剂的设计合成中。机理研究表明，具有大位阻的NHC有利于还原消除以及稳定不饱和的低价态活性物种；但是，金属中心周围大的空间位阻可能会不利于底物的接近，即不利于氧化加成和转金属过程。因此，人们开发了柔性大位阻NHC，希望通过这类NHC的可调控空间位阻和强的给电子能力能够协调上述矛盾、开发出高效的镍催化剂。迄今为止，A－C（图1，A－C）这三类柔性大位阻NHC已被引入镍催化体系中，并在Buchwald−Hartwig交叉偶联、有机硼化物和CO2的羧化、 甲酯和胺的交叉偶联以及芳基乙烯的氢杂芳基化等反应中取得了一些研究成果。让人吃惊的是，首个开发的柔性大位阻NHC、并在钯催化的交叉偶联反应中成功应用的双噁唑啉衍生的NHC（图1，D），目前在镍催化剂的设计合成中还未有报道。
图1 经典的柔性大位阻NHC
（来源：Organometallics）
近日，苏州大学的孙宏枚课题组将六元环修饰的双噁唑啉衍生的柔性氮杂环卡宾（IBiox-6）引入到混配型镍(II)配合物的设计合成中。这类混配型镍(II)配合物在苄基型氯代烃和氯代/氟代芳烃的亲电交叉偶联反应中，通过两种配体之间的协同效应，高选择性地实现了两种氯代烃或者氯代烃和氟代烃之间以“real one-pot”向二芳甲烷类化合物的高效一步转化。相关工作发表在Organometallics上（DOI: 10.1021/acs.organomet.0c00515）。
首先，作者在课题组前期工作的基础上（Organometallics 2015, 34, 5792; Org. Lett. 2019, 21, 5055），通过配体交换法合成了含IBiox-6和P(OEt)3或PPh3的混配型镍(II)配合物1和2（图2），它们在室温下均是具有较好空气稳定性的固体化合物。作者通过X-ray单晶衍射测定了它们的单晶结构，令人意外的是，配合物1的晶体结构中，两种配体处于少见的顺式分布。配合物2中两种配体则处于常见的反式分布（图3）。这是两种单齿配体混配的具有顺式结构的混配型镍配合物首次被报道。
图2 混配型镍(II)配合物的合成
（来源：Organometallics）
图3 配合物1（左）和2（左）的单晶结构
（来源：Organometallics）
随后，作者参考课题组之前的工作（Org. Lett. 2016, 18, 2860），以氯苯（3a）和对甲基苄氯（4a）为模板底物，对混配型镍(II)配合物1和2催化的亲电偶联反应进行了条件筛选（表1）。结果表明，在镁屑存在下，配合物1在单一温度下对该反应仍能保持高选择性和高活性（run 3-6）。在该优化条件下，作者课题组之前报道的含其他NHC（如IPr、IPr*和IPr*OMe）的混配型镍(II)配合物的选择性和催化活性都大大降低（run 7-9）。作者发现，由Ni(DME)Br2、IBiox和P(OEt)3组成的催化体系，其催化性能稍逊色于配合物1（run 10），但是由Ni(DME)Br2和IBiox组成的体系，或Ni(DME)Br2和P(OEt)3组成的体系，其催化性能大大降低（run 11 and 12）。这些结果充分说明了作者所设计合成的混配型镍(II)配合物在反应中具有显著的构效关系，通过两种配体间的协同作用，可以使混配型镍(II)配合物具有更好的催化活性和选择性。对于活性更低的氟代芳烃，延长反应时间，配合物1仍能以较高的选择性和催化活性促进反应顺利进行（run 15 and 16）。以上结果表明，柔性大位阻IBiox-6配体的引入能够有效改善配合物的化学选择性，为平衡镍催化剂的催化活性和化学选择性提供了一个新的策略。在苄基型氯代烃和氯代芳烃的“real one-pot”交叉偶联进程中，配合物1和镁屑是一种简单而有效的组合。
表1 反应条件筛选
（来源：Organometallics）
之后，作者进一步考察了底物的适用范围，发现配合物1具有很好的底物适用性（图4）。在镁屑存在下，对富电子和缺电子的偶联底物都有很好的兼容性（5ba−ga）；通过选择性活化C(sp2)－Cl键，还能获得各类氟取代的二芳甲烷类化合物（5ca, da, db, fa, ga）。配合物1对大位阻的底物也有很好的耐受性，为合成邻位二取代（5ha, ia, bd, dd, de, je）、邻位三取代（5ke）甚至邻位四取代（5hd, id）的二芳甲烷类化合物的合成提供了一种简单而有效的方法。大位阻的1-氯或氟萘底物和9-氯蒽仍适用于该催化体系（5la, ld, ma）。配合物1对大位阻底物的耐受性要略好于之前报道的含IPr*配体的混配型镍(II)配合物（Appl. Organomet. Chem. 2020, 31, No. e5741），可能是IBiox-6具有更高的柔性所致。另外，酯基（5na）、酮羰基（5oa）、氨基（5pa）和缩酮/醛（5qa, 5ra）等官能团、特别是一些含氮杂环骨架（5sa−aaa）都能够在该催化体系下耐受。抗肿瘤药物分子片段（5abb）以及天然存在的多酚化合物前体（5acb）也都能以良好的收率合成。克级反应依然能够顺利进行。
图4 底物拓展
（来源：Organometallics）
图5 配合物1选择性活化氯代和氟代芳烃
（来源：Organometallics）
考虑到配合物1在活化C(sp2)－Cl和C(sp2)－F键时的显著差异，作者通过选择性活化C(sp2)－Cl和C(sp2)－F键，构建了具有结构不对称性的二芳甲烷类化合物（7a−c），进一步证明了IBiox-6配体在设计具有高选择性的镍(II)催化剂方面的实用潜力。
最后，基于前人的报道以及一些实验结果，作者提出了可能的机理（见SI）。作者推测最开始苄基型氯代烃在镁屑作用下原位生成格氏试剂，格氏试剂将混配型镍(II)配合物还原为混配型镍(0)中间体，随后与另一底物氯代/氟代芳烃发生氧化加成、转金属和还原消去过程，实现向目标产物的转化。但是，作者也不排除该反应可能涉及自由基的机理。
总结：作者首次设计合成了含柔性大位阻IBiox-6配体的混配型镍(II)配合物1和2，并证明了该类混配型镍(II)配合物在镁屑存在下，能够高化学选择性地催化苄基型氯代烃和氯代或氟代芳烃的亲电交叉偶联反应，为二芳甲烷类化合物提供了一种简单而有效的“real one-pot”合成方法，为设计高化学选择性的亲电交叉偶联反应镍系催化剂提供了一种新策略。
这一成果近期发表在Organometallics上（DOI: 10.1021/acs.organomet.0c00515），沈正旺硕士为文章的第一作者，孙宏枚教授为该文章的通讯作者。感谢国家自然科学基金（21971183）、江苏省高校自然科学基金（19KJA610001）和江苏省有机合成重点实验室的经费支持。