肺癌各大靶点最新研究合集！ | 2020 ASCO靶向治疗进展汇总
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
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PFS延长7个月，疾病进展风险降低41%！EGFR突变一线治疗又增新疗法
近日，美国食品和药物管理局（FDA）已批准雷莫芦单抗（商品名：Cyramza®；通用名：ramucirumab）联合厄洛替尼，一线治疗EGFR第19号外显子缺失或第21号外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者。
RELAY +：雷莫昔单抗联合吉非替尼在未经治疗的EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的探索性研究。
总共招募了82名患者，中位随访时间为13.8个月，Ex19del组（n=36）和Ex21.L858R组（n=46）的1年PFS率（95%CI）分别为65.0%（52.4-75.1）、67.2%（48.6-80.3）和63.4%（45.0-77.1）。
客观缓解率为70.7％（95％CI：59.6–80.3），疾病控制率为98.8％（95％CI：93.4-100.0）。1年PFS率为65％，达到了RELAY +的主要终点。
以往的FLAURA研究报告中，奥希替尼以中位 PFS 18.9 个月的绝对优势刷新了既往所有一线治疗的记录。今年的RELAY +研究报告又将这个记录拔高了0.5个月，中位 PFS达到19.4个月。
从耐药机制来看，厄洛替尼联合或者不联合雷莫芦单抗，两组T790M突变的发生率也基本一致。也就是说如果两组患者治疗失败，想要使用第三代靶向药物机会均等。
AURA3研究结果显示，奥西替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的中位PFS为10.1个月，也就是说，雷莫昔单抗联合吉非替尼一线治疗后，再用奥西替尼二线治疗最长可以达到29个月的无进展生存期，高于目前所有的治疗方式。
双EGFR-TKI一线联合治疗EGFR突变，有望抑制耐药性突变
我们知道奥希替尼的耐药机制之一是C797S突变，如果C797S与T790M是反式突变，那么一代EGFR靶向药联合奥希替尼是可以治疗耐药的。
今年ASCO就报道了一项小型的奥希替尼联合吉非替尼一线治疗的临床研究，探究靶向药联合治疗能否提高疗效。
研究最终有27例患者可评估疗效，客观缓解率88.9%，疾病控制率100%。先前研究提示治疗后血液中EGFR突变如果迅速清除，预示靶向治疗疗效更好，因此研究人员在开始治疗后两周对患者进行了血液EGFR突变检测，结果88%的患者治疗两周后没有检出EGFR突变，而只有12%的患者治疗两周后仍旧可检出血液EGFR突变，相比治疗前65%的患者可检出血液EGFR突变检出率下降显著，这个数字比单药奥希替尼的FLAURA研究也要低。
奥希替尼+吉非替尼治疗2周后只有12%的患者仍旧检出血液EGFR突变，比奥希替尼单药24%，一代靶向药29%要低
中位随访15.3个月时，有33%的患者疾病进展，预估的中位无进展生存期为22.5个月。7例耐药进展患者进行了基因二代测序，还的确没有发现C797S突变。
奥希替尼联合吉非替尼的无进展生存期曲线和耐药机制，57%的患者耐药机制不明
这个小型研究的初步结果看起来还不错，奥希替尼联合吉非替尼与过往单药治疗的数据比较似乎改善了疗效，但必须注意这是一个只有27例患者的小样本研究，如果样本量扩大，还能不能有这样好的疗效呢？
此外奥希替尼联合吉非替尼导致了超过30%的患者因不良反应终止治疗，其中吉非替尼毒性导致终止治疗8例（29.6%），奥希替尼毒性导致终止治疗1例（3.7%）。我们知道C797S反式突变的比例不是很高，我们现在也无法在治疗前预测哪些患者会出现C797S反式突变，为了抑制这个耐药突变让超过30%的患者因毒性终止治疗是否有意义？
总的来说奥希替尼联合吉非替尼目前只能是一种研究探索。
奥希替尼联合吉非替尼导致较多患者因毒性终止治疗
奥希替尼160mg治疗20号外显子插入突变，中位PFS达9.6个月
EGFR20号外显子插入突变的患者，占4%-10%的EGFR突变的非小细胞肺癌患者。但该突变堪称“最难治”的EGFR突变，靶向治疗效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。在这样的背景下，开展了这项代号为ECOG-ACRIN 5162的研究，旨在探索奥希替尼加量（160mg）治疗EGFR20号外显子插入突变的疗效。
研究共纳入了21例EGFR 20ins阳性晚期NSCLC患者，使用奥希替尼160mg/天进行治疗。这些患者既往接受过的中位治疗线数为2。
结果显示，奥希替尼160mg每日耐受性良好，并且在EGFR20号外显子插入突变患者中展示了临床活性。最终确认的ORR为24%（4/17），DCR为82%（14/17）。中位PFS为9.6个月，中位DOR未达到。
奥希替尼160mg治疗EGFR20号外显子插入突变的结果
奥希替尼加量对EGFR20号外显子插入突变展现了一定的疗效。
双国产药猛击一线：安罗替尼+埃克替尼公布初步数据
本次大会上公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的研究结果。埃克替尼是国内研发的第一代EGFR-TKI，而安罗替尼则是国内自主研发的口服抗血管生成药。
研究分析的30例患者中，结果显示，ORR为70%，DCR为96.7%；安全性可耐受。数据处于早期阶段，还需要PFS及OS的结果来判断这项组合的疗效。
另，两种药物都是国内口服抗癌药，在价格和药物可及性上颇有优势。
安罗替尼+埃克替尼的疗效
MET方面值得关注的是有一个国产研发的MET抑制剂沃利替尼，国内上市申请已经被受理。非常值得期待。
沃利替尼：沃利替尼治疗MET 14跳跃突变NSCLC，PFS达9.7个月
这项由陆舜教授牵头的II期研究纳入了70例MET14突变的非小细胞肺癌患，其中57.1%的患者属于肺腺癌，35.7%的患者属于肺肉瘤样癌（PSC）。
结果显示，在可评估疗效的患者中，ORR为49.2%，DCR为93.4%；研究者评估的ORR为51.6%，DCR为91.9%。对于PSC患者，中位PFS为5.5个月，而其他类型NSCLC的中位PFS为9.7个月。初治患者的中位PFS为13.8个月，经治患者为5.6个月。
沃利替尼治疗MET 14+的结果
卡马替尼治疗MET 外显子14跳跃突变客观缓解率48.4%
卡马替尼是首个获批的MET靶向药，GEOMETRY mono-1研究，队列6纳入31例MET外显子14（METex14）跳跃突变和3例MET基因高度扩增（GCN ≥10）的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者先前均接受过至少一个全身性治疗方案。患者口服400mg卡马替尼，每天两次，随餐或不随餐均可。
结果METex14跳跃突变患者的客观缓解率为48.4%，疾病控制率90.3%，中位持续缓解时间6.93个月，中位无进展生存期8.11个月。
该队列MET基因高度扩增因招募困难仅纳入3例患者，疗效评价均为疾病稳定，持续治疗时间分别为48、85 和 97天。
最常见的不良反应（发生率≥25％，所有级别， 34例）为外周水肿（64.7％），恶心（35.3％），疲劳（29.4％），背痛（26.5％）和呕吐（26.5％）。
GEOMETRY mono-1队列6的结果
替泊替尼：治疗MET 14跳跃突变，ORR可观
Tepotinib已经获得日本药监局批准。本次ASCO大会公布了VISION研究结果。这项名为VISION的II期研究纳入了MET 14+晚期NSCLC患者，使用MET抑制剂Tepotinib治疗。
纳入患者中有43%为初治，43%接受过一线治疗，其余23%接受过二线及以上治疗。共有99例患者可评估疗效。
IRC评估的总人群ORR为46.5%，DCR为65.7%，中位DOR为11.1个月。无论是组织或液体活检确诊，ORR/DCR疗效都类似。总人群的中位PFS为8.5个月，组织活检组为8.5个月，液体活检组为11个月。
阿来替尼、劳拉替尼、布加替尼研究数据重重惊喜！还有国产TQ-B3139治疗ALK疗效显著！
阿来替尼5年OS率达到62.5%，创一线新纪录
ALEX研究为阿来替尼 vs 克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的III期研究。这次ASCO大会公布了该研究的5年OS结果。
目前克唑替尼组的中位总生存期为57.4个月，5年生存率45.5%，中位持续治疗时间10.8个月。而阿来替尼组中位总生存期数据仍未成熟，5年生存率为62.5%，中位持续治疗时间28.1个月。
基线存在脑转移的患者，阿来替尼组的死亡风险相比克唑替尼组下降42%（HR= 0.58 95% CI 0.34–1.00)，基线没有脑转移的患者，阿来替尼组的死亡风险相比克唑替尼组下降24%（HR=0.76 95% CI 0.45–1.26)。
阿来替尼组一线治疗耐药后更多接受劳拉替尼（7.2%）作为后续治疗，而克唑替尼组一线治疗耐药后更多接受塞瑞替尼（15.2%）作为后续治疗。
ALEX研究已经创下了ALK融合新纪录，期待后续数据的更新。
ALEX研究的5年OS结果
劳拉替尼治疗脑部进展，颅内DCR达95%
这项II期研究评估了第三代ALK-TKI劳拉替尼用于经ALK-TKI治疗后只出现颅内进展的晚期NSCLC患者。
分析纳入的22例患者，结果显示，最佳颅内ORR为59%，颅内DCR达到了95%；1年的颅内PFS率为81%。从初步数据来看，劳拉替尼治疗脑转移的疗效令人满意。
图22 劳拉替尼治疗脑转移进展的颅内ORR
劳拉替尼后线治疗ALK/ROS1阳性患者真实世界疗效
这是一项来自法国劳拉替尼扩展用药计划的真实世界研究，纳入143例（71.5％）ALK 阳性患者，57例（28.5％）ROS1 阳性患者，多数患者为3线及后线治疗，先前接受过克唑替尼、化疗、脑部放疗，其他二代靶向药。
疗效如图：
劳拉替尼治疗期间脑转移进展，ALK阳性为24 例(34%) ，ROS1阳性为 8 例(23%)。劳拉替尼不良反应与先前的研究一致。
布加替尼治疗阿来替尼耐药患者，PFS达7.3个月
布加替尼是第二代ALK-TKI，J-ALTA II期研究评估了该药治疗ALK-TKI进展ALK+日本晚期NSCLC患者的疗效。
结果显示，在既往阿来替尼（无论有无用过克唑替尼）进展的队列中（n=47），布加替尼治疗的ORR为30%，DCR为79%，中位DOR为6.1个月；中位PFS为7.3个月。在8例有颅内转移的患者中，颅内ORR为25%，DCR为88%，颅内中位PFS未达到。
布加替尼治疗阿来替尼耐药疗效
国产TQ-B3139治疗ALK疗效显著
TQ-B3139是我国自主研发的ALK靶向药，I期临床研究确定了II期临床研究推荐剂量为600mg，每天口服两次。
I期临床研究剂量由50mg〜100mg 每天一次开始，提高到200mg至800mg每天两次，800mg每天两次剂量出现剂量限制性毒性（3级恶心和呕吐）。
200mg每天两次剂量观察到客观缓解，≥200mg每天两次剂量的客观缓解率和疾病控制率分别为78.0％和89.8％，对于ALK 靶向药初治和耐药患者，客观缓解率分别为78.7％（37/47）和56.3％（9/16）。对于具有可测量的基线脑转移的患者，脑转移的客观缓解率为80.0％（8/10）。
≥200mg每天两次剂量的中位无进展生存期为12.2个月，对于ALK靶向药初治患者，中位无进展生存期未达到，6个月无进展生存率74.5%。对于ALK靶向药耐药患者，中位无进展生存期为5.6个月。
33.3％的患者观察到3-4级治疗相关不良反应，前3种常见的治疗相关不良反应为恶心（所有级别为87.3％；3-4级为3.2％），腹泻（84.1％，6.4％），转氨酶升高（65.1％，4.8％）。
本届ASCO大会上公布了 BLU-667在RET基因融合NSCLC中的最新临床数据，结果显示：对于既往未经治疗的患者和既往接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者，BLU-667治疗的总缓解率（ORR）分别为73%和61％，且耐受性良好。众所周知，ORR是评估抗肿瘤药物疗效的主要终点指标之一，通常口服小分子靶向药物治疗肺癌患者的ORR若达到45%以上，该治疗药物就非常有前途。
而针对RET融合基因突变的NSCLC患者，BLU-667一线治疗的ORR高达73%，二线治疗的ORR也达到61%。
这项初步研究结果令人鼓舞，表明BLU-667是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂， 在RET基因融合阳性NSCLC中有非常好的治疗前景。
目前该药物临床正在招募中，如果您是RET融合突变患者，可提前联系肺腾助手，您可加微信号：ftzs02或扫描下方二维码获得该临床的最新消息。肺腾有专业且经验丰富的临床招募协助员，会全程协助您解决临床入组过程中可能遇到的各种问题。
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T-DXd是一种靶向HER2的抗体耦联药物，目前已经在国外上市，适应症为HER2阳性乳腺癌。II期临床研究纳入42例HER2突变晚期非小细胞肺癌患者，这些患者多数（90.5％）接受过含铂化疗，54.8％的患者接受过抗PD-1或–PD-L1治疗，45.2％的患者有脑转移，可以说没太多治疗方法。
然而这些难治的HER2突变患者接受T-DXd治疗的客观缓解率高达61.9%，中位无进展生存期14个月，疗效好而持久。
T-DXd的疗效虽好，但不良反应需要注意，52.4％的患者出现治疗相关的≥3级不良反应，其中包括中性粒细胞减少（26.2％）和贫血（16.7％）。5 例(11.9%)患者出现药物相关的间质性肺病，全部为2级。治疗相关不良反应导致25例（59.5％）患者暂停用药，16例（38.1％）患者需要减量用药，10 例（23.8％）患者终止治疗。
DESTINY-Lung01研究的结果
恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤客观缓解率63.5%
汇总分析3项恩曲替尼治疗NTRK融合实体瘤1/2期临床研究数据，纳入74例患者，其中13例非小细胞肺癌。
结果客观缓解为63.5%，中位持续缓解时间12.9个月，中位无进展生存期11.2个月，中位总生存期23.9个月。
基线无脑转移患者，客观缓解率65.5%，中位持续缓解时间12.9个月。
基线脑转移患者，客观缓解率57.9%，中位持续缓解时间6个月。
安全性与先前报道的一致。最常见的≥3级治疗相关不良反应是体重增加（8，7.1％），贫血（8，7.1％）和疲劳（7，6.2％）。
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拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤客观缓解率71%
汇总分析3项拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤临床研究数据，纳入116例患者，其中肺癌占12%，NTRK融合涉及NTRK1（43％），NTRK2（3％）和NTRK3（54％）。78%患者先前接受过全身性治疗。
结果，客观缓解率为71％（95％CI 62-79）：10％完全缓解，60％部分缓解（2％待确认），16％稳定疾病，9％疾病进展，3％未确定。在有脑转移的患者中，客观缓解率为71％（95％CI 42-92；14例患者中的10例，全部为部分缓解）。
中位持续缓解时间35.2个月，中位无进展生存期25.8个月，中位总生存期未达到。
12％的患者减少了剂量。一例患者（1％）因与拉罗替尼相关的不良反应而终止治疗。不良反应大多为1-2级。
参考文献
https://meetinglibrary.asco.org/