罕见突变克星，多面手阿法替尼
阿法替尼（商品名吉泰瑞），是德国勃林格殷格翰公司开发生产的第二代不可逆EGFR/HER2抑制剂，这个第二代和不可逆的名头让大家曾经很期待阿法替尼能克服一代EGFR靶向药耐药，但实际上阿法替尼并不能很好地抑制耐药突变T790M，而且一线应用阿法替尼相比吉非替尼的总生存期优势也没有很明显，这就尴尬了。
好在阿法替尼很快就找到了出路，阿法替尼对罕见EGFR突变有很好的疗效，能控制和预防脑转移，而且对肺鳞癌也有一定的治疗作用，因此阿法替尼依然是非常重要的EGFR靶向药。
目前阿法替尼在中国有两个适应症，一个是EGFR敏感突变非小细胞肺癌的一线（初始）治疗，以及肺鳞癌的二线治疗，这里二线治疗的意思是含铂双药化疗耐药后的治疗。
阿法替尼治疗EGFR敏感突变非小细胞肺癌
EGFR敏感突变一般指EGFR 19外显子缺失突变（Del19)和EGFR 21外显子突变（L858R）。阿法替尼治疗EGFR敏感突变的客观缓解率约达70%，即约70%接受治疗的患者，肿瘤至少缩小30%。中位无进展生存期约11个月，即50%接受治疗的患者肿瘤受控不进展地生存至少11个月。
阿法替尼还可以有效治疗一些非耐药的罕见突变，包括EGFR G719X（含G719S、G719A、G719C），S768I、L861Q突变以及这些罕见突变的复合突变。
图一 ：阿法替尼治疗不同非耐药罕见突变的客观缓解率（ORR）
图二 ：阿法替尼治疗不同非耐药罕见突变的中位无进展生存期
从图一、图二的数据看阿法替尼治疗EGFR非耐药罕见突变的疗效与敏感突变相比没有很大的差异，这是优于第一代EGFR靶向药的。
阿法替尼可控制和预防脑转移
非小细胞肺癌常常会转移至脑部，而很多药物又无法透过血脑屏障进入脑部，这就导致了脑转移难以治疗。阿法替尼可透过血脑屏障，更有效控制脑转移和预防脑转移。
图三 ：阿法替尼治疗前已存在脑转移的患者脑转移病灶控制效果，蓝色曲线为脑转移病灶进展患者比例，黄色曲线为身体其他部位病灶进展患者比例。
从图三的数据可以看到对于治疗前已经存在脑转移的患者，接受阿法替尼治疗后脑转移病灶进展风险比身体其他部位病灶进展的风险降低了40%。意思是说阿法替尼控制现有脑转移病灶不进展的时间长于对身体其他部位病灶的控制时间。
图四：阿法替尼治疗前无脑转患者预防脑转的效果，蓝色曲线为新发脑转移患者比例，黄色曲线为身体其他部位病灶进展患者比例
由图四的数据可以看到对于治疗前没有脑转移的患者，接受阿法替尼治疗后新发脑转移的风险比身体其他部位病灶出现进展的风险降低了92%。意思是说接受阿法替尼治疗后出现脑转移的概率很低。
阿法替尼可治疗肺鳞癌
肺鳞癌的治疗手段相对有限，而阿法替尼二线治疗肺鳞癌也有一定的疗效，相比厄洛替尼（商品名 特罗凯）在中位无进展生存期、中位总生存期和患者生活质量方面都有改善。
图五：阿法替尼和厄洛替尼二线治疗肺鳞癌的疗效比较
阿法替尼腹泻皮疹比较严重
阿法替尼最常见的不良反应是腹泻和皮疹，由于阿法替尼对野生型EGFR抑制力强于第一代和第三代EGFR靶向药，所以阿法替尼的腹泻和皮疹严重程度相对较高。如果一般的护理措施不能缓解腹泻和皮疹，那可以遵医嘱降低阿法替尼的剂量，合理降低阿法替尼剂量不会影响疗效。
阿法替尼的标准剂量是40毫克，每天口服一次，需空腹口服，这里空腹的定义是服用阿法替尼前3小时不能进食，服用阿法替尼后1小时不能进食，所以患者最好早上起来就服用阿法替尼，梳洗，运动1小时后再食用早餐。
阿法替尼的代谢途径与第一代靶向药不一样，因此如果服用第一代靶向药肝损伤严重可以考虑更换为阿法替尼。
阿法替尼还要注意间质性肺炎和心脏毒性，这两种不良反应发生率比较低，但是比较危险。
间质性肺炎的症状很容易跟一般感冒发烧混淆，服用阿法替尼的患友一定要留意不明原因的持续咳嗽，发热，呼吸困难，尤其是男性、有吸烟史、已存在间质性肺炎、近期接受过放疗及化疗的肺癌患者都是间质性肺炎的高危人群。如果不幸确诊间质性肺炎需要停用阿发替尼并接受糖皮质激素治疗，至于能不能继续用EGFR靶向药需由医生评估。
心脏毒性可表现为无症状的心电图QT间期延长，也可有胸闷、胸痛、气短，心跳加快，冒冷汗等症状，严重者会出现心力衰竭。有心脏病史的患友用药前应告知医生病史，由医生评估是否适合用药。服用阿法替尼期间定期心电图，心脏功能检查，服用辅酶Q10对心脏有一定保护作用。
阿法替尼导致的腹泻皮疹虽然较一代EGFR靶向药严重，但经过适当护理和剂量调整，大部分患者都可以坚持接受治疗，阿法替尼治疗对EGFR敏感突变、罕见突变患者及鳞癌患者都是有显著获益的。
参考资料：
https://www.giotrif.com/indications-afatinib-treatment-egfr-mutations