小剂量肠内营养改善脓毒性休克伴急性胃肠道损伤患者肠屏障及系统性炎症
叶禄伟，汪志刚，黄世芳
龚将将，李龙珠，郑兴龙
黄海燕，崔丽燕，张民杰
暨南大学附属第一医院
目的：观察小剂量肠内营养在脓毒性休克伴急性胃肠道损伤（AGI）患者治疗中的价值。
方法：将在我院ICU接受治疗的84例脓毒性休克伴Ⅲ级AGI患者，依据是否采用肠内营养分为观察组（肠内营养，n=41）和对照组（无肠内营养，n=46）。对比两组患者的病死率、入住ICU时间，检测两组患者治疗前和治疗后1周肠屏障功能、系统性炎症和应激指标。
结果：观察组患者肠内营养剂量为200～410kcal/d，中位剂量为350kcal/d，未出现严重的肠内营养并发症。两组患者病死率比较无显著差异（24.4%比32.6%，P=0.398），但观察组患者入住ICU时间显著短于对照组（11.8±3.7比16.2±5.3，P＜0.01）；治疗后1周后，外周血C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、二胺氧化酶、内毒素、D-乳酸水平均显著低于对照组（P＜0.05）。
结论：对合并AGI的脓毒性休克患者，即便给予小剂量肠内营养仍具有改善患者肠屏障功能和系统性炎性反应的作用。
通讯作者：张民杰（hychen427@163.com）
原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(3):143-145,149.
脓毒性休克是重症监护病房（ICU）常见的重症之一，死亡风险明显高于单纯的脓毒症。国外流行病学调查显示，脓毒性休克已超过心血管意外，成为ICU患者的主要死因【1】。脓毒症出现脓毒性休克及其引发的多器官功能障碍综合征（MODS）是导致患者死亡的主要原因之一，而肠道是启动MODS的中心器官。在脓毒症救治中，采用肠内营养保护肠功能可有效改善患者预后的治疗理念已获得国内外学者的认可【2-3】。但在实际临床工作中，ICU患者常因严重低蛋白血症、药物毒副作用等因素而出现喂养不耐受现象。欧洲重症医学会（ESICM）已正式将这种现象定义为急性胃肠道损伤（AGI），并进行了分级【4】。出现AGI特别是达到Ⅲ级，常使ICU医师做出终止肠内营养的决策，但这必然会导致肠功能的进一步恶化。我们的前期临床观察发现，脓毒性休克合并AGI的患者虽不能耐受全量或半量肠内营养，但出现完全不能耐受肠内营养的情况极为少见。对该类患者是否有必要给予小剂量肠内营养，尚无定论。我们尝试不以改善或维持营养状况为目的，给予脓毒性休克伴Ⅲ级AGI患者小剂量肠内营养，评估治疗价值，以期为临床诊疗提供依据。
1 资料和方法
1.1 一般资料：分析2015年2月至2017年1月在我院ICU接受治疗的脓毒性休克伴Ⅲ级AGI患者的临床资料，依据是否采用肠内营养分为观察组（肠内营养，n=41）和对照组（无肠内营养，n=46）。所有患者脓毒性休克诊断明确，并在发病后12h内入住ICU治疗。所有患者均在同一组医师的指导下接受常规治疗，包括液体复苏、血管活性药物、控制感染、肠外营养支持、控制血糖及必要时的器官支持措施。两组患者均尝试采用肠内营养，但均表现为持续的肠内营养不耐受（符合Ⅲ级AGI）；对照组患者仅给予肠外营养支持。观察组患者在肠外营养支持的同时继续给予肠内营养（配制成1kcal/ml，经鼻空肠营养管输注），但剂量降低至能耐受的最大剂量。排除标准：合并原发消化系统功能障碍者，合并自身免疫缺陷疾病者，终末期肿瘤的患者和入住ICU后1周内死亡的患者。两组患者一般临床资料比较均无显著差异（P＞0.05），见表1。
表1 两组患者的一般资料
1.2 诊断标准：脓毒性休克的诊断依据《国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南2012年》，即符合脓毒症诊断，并伴有血流动力学不稳定和组织灌注不足【5-6】。AGI分级：Ⅰ级为存在胃肠道功能障碍和衰竭的风险；Ⅱ级为胃肠功能障碍，存在喂养不耐受，即尝试肠内营养途径72h未达到20kcal/kg/d；Ⅲ级为胃肠功能衰竭，表现为持续的肠内营养喂养不耐受，采取促进胃肠动力药物治疗、幽门后置管等措施后仍无法耐受半量肠内营养；Ⅳ级为胃肠功能衰竭伴有远隔器官功能障碍【7】。患者的整体病情评估采用急性生理和慢性健康状态评分Ⅱ（APACHEⅡ）。
1.3 观察指标：①临床指标：记录并对比两组患者病死率和入住ICU时间；②炎症指标：采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前和治疗后1周的C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；③肠屏障功能指标：采用定量检测试剂盒检测两组患者治疗前和治疗后1周的血浆二胺氧化酶（DAO）、血浆内毒素和D-乳酸。
1.4 统计学方法：数据采用SPSS23.0软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，比较采用t检验。百分比的比较使用卡方（χ²）检验。P≤0.05为差异有显著统计学意义。
2 结果
2.1 总体疗效评估：观察组患者肠内营养剂量范围为200～410kcal/d，中位剂量为350kcal/d。观察组患者在肠内营养过程中均出现不同程度的腹胀，5例患者出现呕吐，均给予降低肠内营养输注速度或调整体位等处理后症状得以缓解，其中12例患者临时使用了甲氧氯普胺注射液（10mg，静脉推注），未出现严重肠内营养并发症和完全不能耐受肠内营养现象。两组患者病死率无显著差异（24.4%，10/41比32.6%，15/46；χ²=0.715，P=0.398）。但观察组患者入住ICU时间显著短于对照组，差异有显著统计学意义（11.8±3.7比16.2±5.3；t=4.437，P＜0.01）。
2.2 炎性指标：两组患者治疗前各项指标均无显著差异（P＞0.05）。治疗后1周，外周血CRP、IL-6和TNF-α水平与治疗前比均呈下降趋势（P＜0.05），但观察组患者上述指标显著低于对照组，两组间比较差异有显著统计学意义（P＜0.05），见表2。
表2 两组患者治疗前后炎性指标的改变
与治疗前比，▼P＜0.05；与对照组比，▽P＜0.05
2.3 肠屏障功能指标：两组患者治疗前各项指标均无显著差异（P＞0.05）。治疗后1周，两组患者外周血DAO、内毒素和D-乳酸水平与治疗前比均呈下降趋势（P＜0.05），但观察组患者上述指标显著低于对照组，两组间比较差异有显著统计学意义（P＜0.05），见表3。
表3 两组患者治疗前后肠屏障功能指标的改变
与治疗前比，▼P＜0.05；与对照组比，▽P＜0.05
3 讨论
当脓毒症发生时，因机体对感染的反应失调，可引发一系列复杂的病理生理改变。感染所致的大量炎性递质释放至外周血可导致血管功能障碍，体液丧失至第三间隙液，严重者可导致脓毒性休克，甚至是MODS。脓毒症本身即可导致胃肠道缺血，而休克更加剧肠道供血不足，即使成功的液体复苏治疗在总体上达到了预期目标，但肠道缺血可能仍存在，加之禁食等因素的影响，肠屏障功能破坏几乎不可避免【8-9】。肠道大量细菌在肠屏障破坏后可易位至血液导致肠源性感染，进一步恶化脓毒性休克患者的全身状况【9】。在脓毒性休克的救治中，尽早给予肠内营养可有效提高患者的预后，但对合并Ⅲ级AGI的脓毒性休克患者，其所能耐受的肠内营养剂量远低于20kcal/kg/d。此时，肠内营养的治疗是否安全以及是否还有必要并无定论。本研究旨在针对这一问题进行探索分析，以期为临床诊疗提供参考。
我们的研究显示，观察组患者所能耐受的肠内营养剂量在200～410kcal/d。这一较小剂量的肠内营养虽无明显降低观察组患者的病死率，但显著缩短入住ICU时间。同时我们发现，观察组患者经治疗后外周血CRP、IL-6和TNF-α水平显著低于对照组。CRP是一种急性期反应蛋白，是临床评估感染和应激反应水平的经典指标。IL-6和TNF-α均为促炎递质，在急性炎症的级联放大和慢性炎症的维持中均发挥促进作用。这一结果提示，小剂量肠内营养可在一定程度上改善患者系统性炎性反应水平，对脓毒性休克的病情控制具有重要积极意义。小剂量肠内营养可能并不能有效改善患者的营养状况，我们分析并对比了两组患者肠屏障功能相关指标。结果显示，治疗后观察组患者血浆内毒素、DAO和D-乳酸水平均显著低于对照组。内毒素是革兰阴性细菌细胞壁的脂多糖成分，生理功能正常的肠黏膜屏障系统可阻挡细菌和内毒素进入血液。当肠屏障功能受损时，内毒素可通过肠黏膜进入循环系统。因而，外周血内毒素水平是评估肠黏膜屏障的重要指标。此外，内毒素本身作为一种脂多糖可与细胞膜上的磷脂成分相互作用，具有较强的细胞毒性作用【10】。DAO是一种肠黏膜上皮细胞内酶，当肠黏膜细胞受损时可释放至外周血，是反映肠黏膜上皮屏障完整性的敏感指标【10】。D-乳酸是一种细菌代谢产物，人类细胞本身并不产生D-乳酸。当肠屏障功能受损时，D-乳酸可进入血液循环而被检测出【11】。因而，D-乳酸水平可反映患者肠道通透性和肠黏膜损伤程度。这些结果均提示，即便给予小剂量的肠内营养在保护脓毒性休克患者肠黏膜屏障上仍具有一定疗效。
本研究所纳入的患者均合并肠功能受损，在肠内营养的具体实施过程中，我们的经验是：①个体化治疗：脓毒性休克病情变化复杂，每例患者的病情均有差异，同一例患者在不同病程中情况亦会有所变化，应当针对病情及时调整肠内营养的量和速度；②安全使用肠内营养：黎介寿院士曾提出：“当肠道有功能，且能安全使用时，使用它”【12】。可见，肠内营养临床应用安全性的重要地位。因本研究所纳入的患者均为胃肠道功能不全者，所以肠内营养的实施非常困难，安全性更需重视。这需要医护人员密切观察病情变化，当患者出现呕吐、胃潴留、严重腹胀等症状时，可降低肠内营养输注速度，甚至暂时停用，待患者症状好转后再次尝试以5～10ml/h的低速度给予肠内营养，此过程可反复尝试。本研究还存在以下不足之处：基于本研究所纳入患者并未发现小剂量肠内营养可有效减少脓毒性休克合并AGI患者的病死率，这可能与纳入患者量有限等因素相关，仍需扩大样本量进一步确认这一结果。本研究对比了两组患者治疗前和治疗后1周外周血相关指标，作为一项回顾性研究未能动态观测患者这些指标的变化，今后仍需前瞻性研究进一步完善。
本研究结果显示，对合并AGI的脓毒性休克患者，即便给予小剂量肠内营养仍具有改善患者肠屏障功能和系统性炎性反应的作用。
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