对话专家：打破高端制剂研发窘境，其「难点」何在？
随着国际医药产业格局的变化，新药投入风险越来越大。而国内制药行业监管趋严，倒逼药企创新转型，逐步从原料药向下游制剂和具有自主品牌的创新领域发展。
与开发一个新分子实体相比，开发新剂型的创新路径相对来说周期短、投资少、风险小，回报与新分子实体相比却并不逊色。药企可以利用复杂制剂技术和新型药物递送系统等新型制剂技术，开发改良型新药，提高已上市药物的安全性、有效性和顺应性。
高端制剂是这类新药研发的重要方向。随着普通制剂竞争的日趋激烈及国内药企的技术进步，复杂口服制剂（例如渗透泵制剂、胃滞留制剂等）、复杂注射剂（例如脂质体、微球、注射凝胶等）等高技术、高壁垒药物将成为开发热点。
对此，药智网特别邀请到国内制剂研发专家——广州玻思韬控释药业制剂副总裁李伟博士，做客［药智访谈］栏目，分享高端制剂研发的经验。
李伟博士
记者：2015年之前，您都在国外哪些药企工作过？为什么2015年选择回到国内做高端国际化制剂？
李伟：我2007年从沈阳药科大学博士毕业后，一直在美国奥思达药业工作，直到2015年回国。2016年我加入了专注于制剂研发的广州玻思韬控释药业有限公司。
也是时代使然，回国后恰逢国内仿制药一致性评价工作轰轰烈烈的开展，而这恰好是我擅长的领域，对于制剂研发人员来说，是巨大的机遇。
记者：近年来“高端制剂”是国内药企热烈追求的高科技产品之一，也出现在国家科研资助的指南中。为什么会出现这种情况？
李伟：在一致性评价之前，由于药品研发不够规范，几乎每一个原研制剂都有大量的仿制药批文，导致大家对于哪些产品具有高技术壁垒看得并不是太清楚。而一致性评价就像一枚“试金石”，让业内人士更加清楚的认识到哪些产品是具有高技术壁垒的产品。目前，我们可以看到一些产品有很多厂家通过了一致性评价，而另一些产品至今没有任何一个厂家、或者仅有一两家企业通过一致性评价。
近年来，药企追逐高端制剂的热潮，主要是由于在集采的规则下，普通制剂的竞争非常激烈，对于很多企业而言，往往陷入了同质化、低端化的“红海厮杀”。
在这样的背景下，药企开始寻找竞争不太激烈的产品，其中高技术壁垒的仿制药和创新型制剂尤其受到青睐。具有高技术壁垒的仿制药竞争相对较少，而开发新剂型的创新路径，相对来说周期短、投资少、风险小，回报与新分子实体相比却并不逊色。企业可以利用复杂制剂技术和新型药物递送系统等新型制剂技术，开发改良型新药，提高已上市药物的安全性、有效性和顺应性。
记者：作为制剂领域的专家，您认为高端制剂的研发难点在哪？比如工艺、成本、时间等方面，举例来说。
李伟：高端制剂的第一个难点，是辅料。一般来讲，作为高技术、高壁垒的产品，通常会用到一些特殊的高分子辅料，而这些高分子辅料往往具有高粘度、低熔点等一系列对制剂生产工艺不友好的性质，导致制剂工艺难度高。近些年，国产辅料也有较大的发展和进步，但是部分辅料的质量与国际一线厂商还有差距，有些关键辅料甚至国产产品尚是空白。
高端制剂的第二个难点是工艺参数的变化对成品的质量影响非常大。与普通制剂相比，高端制剂对设备的功能和控制精度要求往往比较高。
第三个方面，是高端制剂的BA/BE的难度大。一个方面，高端制剂很多都是缓控释制剂，而很多缓控释制剂本身又是高变异或者窄治疗窗的药物，有一些复杂的注射用缓释制剂，还有分段的AUC、突释的Cmax等，更是增加了BE的难度。对于很多仿制药，阻碍药企完成一致性评价最大的因素实际上是BE的难度。
最后一个方面，对于复杂注射剂，比如脂质体、纳米粒、注射微晶、微球这些产品，除了常规的稳定性、BE之外，还要做大量的表征工作。比如，有的脂质体要测试内部的PH值、磷脂膜的厚度等。这些表征工作往往没有现成的方法可用，需大量的探索。
记者：如何解决？
李伟:就整个高端制剂行业来说，我认为需要API企业、辅料企业、制药器械企业、药品研发企业等共同努力，任何一环出现短板，都会导致最终研发失败。
中国的API行业在一致性评价之前，就已经有了很好的基础。在一致性评价之后，除了药品研发企业的制剂水平有了大幅度的提高之外，我们很高兴的看到中国的辅料企业和制药设备企业的提升幅度，并不比制药企业小，尤其是制药设备这方面，可以说是巨大的进步！车间里面的生产型设备，必须用进口、国产不可以的这种情况，已经非常少见。
记者：目前，国家基药目录的调整工作正在紧锣密鼓的进行，业界对于基药目录的调整各持己见。您认为化药和生物药部分的单抗类、高端制剂，将会纳入基药目录吗？
李伟：从趋势上来讲，我认为进入基药目录的药品，不应该按种类来划分，而是应该从“刚性需求”和“疗效确切”两个方面来遴选。有些药品虽然价格较高，但是病人有刚性的用药需求，而其又是本治疗领域不可替代的、具有确切疗效的药物，那么我觉得这类药物应该被选入基药目录。
记者：有人说，高水平的制剂产品通过欧美认证，走向国际市场，有利于进一步提高国际销售能力和盈利能力，同时也利于加快国际向国内转报的审评速度。在您看来，国内高端制剂走入国际市场的关键点在哪里？
李伟：如果仿制药想走向国际市场，有3个方面的能力非常关键。
首先，仿制药的产品质量应做到跟原研药一致，这个能力至关重要。我相信，中国的药企通过一致性评价的锤炼，这方面的能力已经得到了巨大的提升。
其次，是提高药企自身的GMP合规性。不同市场的GMP关注点又不尽相同，欧盟可能更加重视硬件，而美国可能更加重视软件及质量体系。国内大多数企业在质量体系方面与欧美市场的要求差距还是比较大的。
第三个方面是注册法规的熟悉程度。虽然中国现在的很多法规都会借鉴欧美的法规，但是在借鉴的基础上，又结合国内的情况做了一些调整，所以国内的药企要走向国际市场，对相应市场的法规需要进一步的熟悉。
如果是新药走向国际市场，还必须考虑国外市场推广的问题。
记者：在一致性评价、集采等系列医药政策下，药企成本不断攀升，您认为药企该如何布局寻求突破？
李伟：高端制剂投入大、研发周期长，不是每个企业都能企及。对于那些有资金的药企来说，开发高端制剂是一个提高竞争门槛，提高产品竞争力的有效手段。对于实力比较普通的药企来说，我觉得应该结合自身企业的特点和优势，去选择产品，做长线思考。比如拥有特色API、特殊剂型的设备等，可以根据自身的优势来选择产品，从而增强产品的竞争力。
相信在国家一致性评价、带量采购等系列医药政策的背景下，未来药企只有潜心研究好自身的“金种子”产品，才能在这场行业“洗牌”中立于不败之地。
专家简介：
李伟，2007年博士毕业于沈阳药科大学药物制剂专业。具有多年的美国制药企业工作经历及高端制剂开发经验，熟悉中美药品研发的流程与法规，现任广州玻思韬控释药业有限公司制剂副总裁。