EGFR小分子抑制剂的疗效如何？出现不良反应时如何处理？
表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂在肺癌治疗中发挥着重要作用。这类抑制剂可分为两大类，一类是EGFR小分子抑制剂，另一类是EGFR大分子抗体。今天我们主要对前者的疗效和不良反应处理做一介绍。
研究证明，43%-89%的EGFR基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中呈表达上调状况，其中以鳞癌表达最高，其次是腺癌和大细胞癌，而小细胞肺癌则无表达。
EGFR在肿瘤形成及其介导癌细胞的生物行为中发挥着重要作用，是治疗NSCLC的重要靶点之一。EGFR表达与NSCLC临床分期、晚期转移及疾病转归也有关，IV期患者EGFR表达水平显著高于I期或II期患者。因此，EGFR可作为评价肿瘤恶性程度及淋巴转移的重要标志，同时EGFR表达上调可能促进NSCLC侵袭和转移。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）也就是EGFR小分子抑制剂在晚期NSCLC治疗中起到了重要作用。
目前针对EGFR-TKI的一代药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼已全部在中国上市，其有效性主要表现在对外显子19缺失或外显子21 L858R点突变类型的肺腺癌治疗中。
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第一代靶向药物
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A. 对EGFR-TKI最早的研究是ISEL和BR.21，它们分别证实了吉非替尼和厄洛替尼与安慰剂相比更能延长亚裔晚期非小细胞肺癌患者一线治疗失败后的生存期。
B. 2009年一项针对亚洲人群的IPASS研究改变了肺癌治疗的历史，该临床试验结果表明，EGFR阳性患者在接受吉非替尼治疗后有更好的疾病转归。
C. 接下来，由我国专家主导的OPTIMAL研究，更首次证实了相对于存在EGFR突变的晚期NSCLC患者，厄洛替尼组患者的无疾病进展生存时间较化疗组延长的情况（13.7个月和4.6个月）。
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第二、三代靶向药物
阿法替尼属第二代EGFR-TKI药物，目前已在国内上市。该药物在LUX-LUNG3和LUX-LUNG6研究中，均显示其有效率和无疾病进展生存时间方面均显著优于标准一线化疗。Dacomitinib也是一种第二代EGFR-TKI药物。而第三代EGFR-TKI药物，奥希替尼和CO-1686，也都显示出良好的疗效和安全性。
目前我们可以认为，女性、腺癌患者、非吸烟者、亚洲人更易发生EGFR激活突变，且EGFR基因突变是EGFR-TKI疗效最重要预测指标。尽管EGFR-TKI在与细胞毒类药物相比中，显示其对正常细胞的毒副作用有所减少，但此类药物引起的一些不良反应，如皮肤毒性、消化道毒性、肝毒性和呼吸系统毒性等，也引发了人们的广泛关注。
特征及表现：常见为丘疹脓疱性皮疹、皮肤干燥发痒、甲周炎伴或不伴畸形、脱发、睫毛和面部毛发增生。虽很少危及生命，但可严重影响生活质量（QoL），甚至中断治疗，发病机制尚不清。最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位。
处 理：对于轻度皮疹可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。在口服靶向治疗药物之前，医生应先告知患者服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。患者对于皮肤不良反应一般可耐受，其防治首先应确定病变程度，轻度及中度不良反应可进行简单的临床处理，不需要更改药物剂量。而经处理后不能缓解的重度皮疹则考虑减量或者停药。
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特征及表现：包括恶心、呕吐、食欲减退及腹泻等症状。在使用吉非替尼及厄洛替尼中，40%-60%会发生腹泻，并有研究证实对于有消化性溃疡病史的晚期非小细胞肺癌患者，使用厄洛替尼会增加胃肠道出血风险。
处 理：腹泻一般会持续至治疗结束后数日，其严重程度常与用药剂量相关，通常建议患者通过饮食调节减轻症状。可根据情况予止泻药物，注意饮食卫生，进食清淡易消化少渣食物，保护肛周及会阴部皮肤，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）保护肠黏膜，要注意纠正水电解质紊乱。
特征及表现：主要表现为胆红素升高、转氨酶升高等。此类药物经肝脏代谢和胆道分泌，治疗过程中易发生肝损伤，最常见的肝脏不良反应为3或4级，并有患者在治疗中因肝肾综合征和急性肝功能衰竭而死亡的报道。
处 理：建议对使用此类药物的患者进行肝功能检测，若总胆红素增加1倍和（或）转氨酶增加2倍，应中断或停止此类药物的治疗。在治疗期间应避免合用可导致肝损伤的药物和食物，如对乙酰氨基酚和酒精等。
特征及表现：主要是间质性肺炎（ILD）。ILD是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，其主要临床表现为干咳、不同程度的呼吸困难、限制性通气障碍及弥散功能减低、伴低氧血症。在日本由吉非替尼引起的ILD发生率约为2%，在美国由吉非替尼引起的ILD发生率约为0.3%，大约有三分之一的患者死于ILD，在我国台湾地区由吉非替尼引起的ILD发生率约为2.3%。国内关于吉非替尼和厄洛替尼引起的ILD病例较少见，但已有报道患者因使用吉非替尼或厄洛替尼引发ILD而致死的病例。ILD多发生于使用吉非替尼或厄洛替尼治疗的4周内，其发生机制尚不明确。
处 理：在用药期间应定期进行胸部X线和CT检查，对于高龄、吸烟、体能状态评分差、有心血管病及放疗史的患者，应慎用吉非替尼或厄洛替尼等。如出现不能用原发病解释的咳嗽、气短等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能，并及时进行进一步的检查。一旦确诊为吉非替尼所致ILD，须立即停药。多数患者停止导致ILD相关治疗后间质性肺病症状会有所减轻。其次，应用糖皮质激素控制病情，如果ILD症状较轻，可给予患者口服地塞米松片或泼尼松片，或者静脉点滴糖皮质激素。如果症状较重可选择大剂量甲泼尼龙冲击疗法（250mg，4次/天），3-5天后改为常规剂量或口服，如减量过程中病情反复加重，应再重新加大剂量控制病情，仍然有效。应用糖皮质激素时应注意机会致病菌感染，既往有结核患者需注意肺结核复发，必要时联用抗结核药物，长期应用糖皮质激素应注意真菌感染。最后根据个体差异找出最佳维持量，避免复发。因特殊原因不能接受激素及不能耐受激素者可改用免疫抑制剂，或减少激素量加用免疫抑制剂。
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科室介绍
浙江省荣军医院胸部疾病诊疗中心于2017年1月正式成立，引进嘉兴市胸心外科、胸部肿瘤中心重点支撑学科和呼吸科、介入科等专家团队，开展胸部疾病的诊断和治疗。现有主任医师2名，副主任医师2名，教授2名，硕士生导师1人，博士1人，在读博士1人，硕士2人。目前除完成各种常规胸部疾病的诊断及微创治疗，如通过胸腔镜或联合腹腔镜完成肺部、食管、纵隔等疾病手术，疗效好、创伤小、恢复快，还开展疑难复杂的胸部手术，为广大患者带来了福音。本中心充分利用医院的先进设备及医疗条件开展胸部肿瘤的多学科诊治，利用后64排CT影像处理技术开展多学科肺小结节的诊断。具有独立的分子病理实验室，拥有分子病理诊断医师和技术人员4人，其中高级职称2人，硕士研究生及以上学历3人，能开展临床分子检测及基础研究。配备先进的实验室设备，并成功在各系统的恶性肿瘤中开展相关分子检测项目，为指导疾病的精准医疗，特别是为肿瘤的分子分型、靶向治疗及科研等方面提供了重要的数据资料。与上海胸科医院、肺科医院、长征医院、中山医院、瑞金医院及浙江大学附属第一医院、第二医院、浙江省肿瘤医院等建立了业务联系，邀请国内著名专家联合会诊，定期门诊，开展对胸部疾病的诊断、手术、分子病理分析、靶向药物、放疗、介入等治疗，确保患者得到一站式国内先进水平的医疗服务。近些年中心成员主持省科技厅课题2项，吴阶平基金1项，省医学会基金1项，市科技局课题3项。参与国家自然科学基金或省部级以上课题11项。以第一及通讯作者在 Ann Oncol，J Thorac Oncol，Lung Cancer，Clin Lung Cancer 等SCI杂志发表文章30篇，总影响因子103.562分，单篇最高影响因子13.930分。获得市级以上科技奖励4项。中心成员在ELCC，GAP和ESMOAsia国际大会上进行口头发言3项，并以壁报交流形式在ASCO，AACR，ESMO，WCLC，ELCC等国际大会上展示22项。