读书笔记丨感恩并传承CTONG-中国肺癌原创临床研究
2004年我国参加的第1个TKI国际多中心临床试验INTEREST（2004年4月正式启动，2006年底结束入组）。
中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士；北京协和医院李龙芸教授；广东省人民医院吴一龙教授；上海胸科医院廖美琳教授；复旦大学肿瘤医院蒋国梁教授
J Clin Oncol（INTEREST）
读书笔记（INTEREST研究）：是一项大型Ⅲ期随机对照临床研究，总计1466例既往接受过化疗的晚期非小细胞肺癌患者随机接受吉非替尼或者多西紫杉醇治疗，预先设定的肿瘤组织生物标志物与临床疗效相关性分析结果，生物标志物检测项目包括：FISH法检测表皮生长因子受体EGFR基因拷贝数（374例可评价标本）、免疫组化法检测EGFR蛋白表达（380例）以及EGFR突变（297例）和KRAS突变（275例）。结果显示，在所有生物标志物亚组分析中，吉非替尼组与多西紫杉醇组的总生存期均是相似的，治疗组之间差异没有统计学意义，治疗与生物标志物之间的交互性检验差异没有统计学意义。EGFR突变阳性患者的无进展生存时间显著延长（风险比0.16，95%CI:0.05-0.49, P=0.001），客观有效率显著提高（42.1% vs 21.1% P=0.04)。EGFR基因高拷贝数患者接受吉非替尼治疗比接受多西紫杉醇治疗有更高的客观有效率（13.0% vs 7.4%, P=0.04)。对于既往经过治疗的晚期NSCLC患者， 这些生物标志物还不能成为预测吉非替尼和多西紫杉醇生存差异的预测因子。对于次要终点指标（无进展生存时间和客观有效率）， 在EGFR突变阳性患者和EGFR高拷贝数患者中，吉非替尼比多西紫杉醇有优势。在生物标志物阴性的患者中，吉非替尼组与多西紫杉醇组之间差异没有统计学意义。本研究提示，在广泛的临床亚组内，吉非替尼可提供与多西紫杉醇治疗相似的总生存期。EGFR生物标志物，如EGFR突变，可以帮助确认哪些患者更有可能从吉非替尼治疗中获得最好的无进展生存时间和客观有效率。
Wu YL Zhou CC Zhang L Lu S
这四位是活跃在中国肺癌领域的医学专家，也是前来聆听第42届ASCO会议的中国医生。他们此时会在聊些什么呢？“我们自己来成立一个肺癌领域临床研究的组织吧。”吴一龙院长提议，而这个提议瞬间点燃了四个中年男人的“玩兴”。
中国胸部肿瘤研究协作组：CTONG于2007年正式成立，已有18个正式成员单位和4个观察成员单位加盟。CTONG成立13年来，在主席吴一龙教授、副主席张力、陆舜、周彩存教授的带领及全体成员单位和参加单位的共同努力下，设计、开展了多个胸部肿瘤特别是肺癌研究领域的多中心临床试验，并在国际高水平学术期刊上发表了多篇重量级学术论文，已成为国内肺癌研究领域最为活跃的学术组织。
CTONG的总目标包括：①确立肺癌治疗新标准；②进一步优化肺癌治疗，尤其是个体化治疗；③将转化性研究与临床试验结合起来；④建立肿瘤组织库和电子数据库。如今，我国在国际肺癌领域的影响力与日俱增，这与我国对全球大型临床试验的积极参与和贡献密不可分。
随着CTONG的知名度和影响力不断扩大，组织需要也有必要扩大，想要加入的人不胜枚举， 而CTONG对这一现象的应对可以说是“以不变应万变”，原则是一定要吸纳志同道合的人。
CTONG始终独立的考虑组织成立的初始诉求，自成一套新成员单位引入的机制。首先就要排除掉只为了名声想要加入进来的人。即提出加入的中心需要考察他们做临床试验的资质、人员、经验，在具备这个能力的前提下，有选择性的进行项目合作，同时向这些单位提供预申请表，如果在项目合作过程中，贡献的例数不多，质量也不好，就自然不会有下一次合作机会。然后，组织的发展还是需要吸收新的团队，现阶段CTONG的规定是至少要经过两个项目的考察，在考察期一直态度积极，同时贡献的例数够多，质量又非常可靠，才会有机会正式申请加入CTONG。这也是为保持团队的统一性和保证CTONG整体的临床试验质量。所以只要真正用心在做，不需要靠关系就会获得通过，最终成为CTONG新的成员，一个好的组织永远不会把真正优秀的成员拒之门外。组织的扩张就像是一个痛并快乐着的过程，如何在扩张的过程中做好组织“基因”的传承和进化？这是一个非常重要的问题，只有把组织的最高意识理念传承下去，组织才能够保有初心，向着目标不断前进，同样也需要不断吸收新鲜的血液，带给组织长久的活力和创新的思维，这在组织的发展道路上是一个机遇与挑战并存的关键节点。在这点上，CTONG的管理者做了很多努力。我们可以感受到新加入CTONG的成员都本着“志同道合”的原则。
比如12年加入CTONG的成员单位：南京军区南京总医院（现***总医院），江苏第一个加入CTONG的成员单位，负责人是宋勇。他跟我们分享了让他印象深刻的一个研究——CTONG1201，他说:“吴院长在WCLC上报告的CTONG1201这个脑转移的研究，我们参加且贡献了不少。那时刚刚开始启动这一研究，我们对EGFR突变的病人，脑转移到底行放疗，还是直接服用TKI抑制剂的认识模糊，后来证实，TKI组内一些轻微脑转移症状的病人大多数效果非常好，服药后不需要放疗。所以这个研究结果出来以后确实是可以改变临床实践的，这就告诉我们说我们将来的临床实践不仅是看别人的研究，看NCCN的指南，我们要做自己的研究，要引领，我们自己做的临床研究才是最可信的。”
……
1st line: 0802(OPTIMAL, Lancet Oncol, Ann Oncol, Ann Oncol); 0807(Medicine)
Lancet Oncol(CTONG0802)
Ann Oncol(CTONG0802)、Ann Oncol (CTONG0802）、Medicine(CTONG0807)
读书笔记[OPTIMAL（CTONG-0802）]：比较厄罗替尼单药与吉西他滨联合卡铂一线治疗IIIB/IV期伴有EGFR 19或21外显子突变的非小细胞肺癌开放、随机对照多中心的II期临床研究。III期试验，OPTIMAL（CTONG-0802）研究，一线治疗晚期（IIIB期或IV期）EGFR突变型NSCLC患者，厄洛替尼组（82例）与化疗组（72例）的中位PFS分别为13.1、4.6个月（P<0.0001）；化疗组出现更多的3-4级不良事件（化疗组的中性粒细胞减少为42%、血小板减少为29%，而厄洛替尼中性粒细胞减少及血小板减少均为0）；72例与化疗相关的严重不良事件为14%，82例与厄洛替尼相关的严重不良事件为2%。与标准化疗比较，厄洛替尼可显著性地改善晚期EGFR突变阳性NSCLC患者的PFS，且耐受性更好。
读书笔记：厄洛替尼联合卡培他滨一线治疗ⅢB期/Ⅳ期老年肺腺癌的Ⅱ期临床研究（CTONG0807）。
2nd line/1st Maintenance: 0804(INFORM, Lancet Oncol, J Thorac Oncol, Sci Rep); 0806(Ann Oncol)
Lancet Oncol (CTONG0804）
J Thorac Oncol （CTONG0804）
Sci Rep (CTONG0804）
Ann Oncol (CTONG0806）
读书笔记[INFORM（CTONG-0804）]：评价吉非替尼（易瑞沙®）250mg用于完成一线铂类联合化疗并未出现肿瘤进展或不能耐受的毒副反应的局部进展或转移性（IIIB/IV期）非小细胞肺癌（NSCLC）中国患者维持治疗的疗效和安全性的多中心随机安慰剂对照IV期研究。III期试验，INFORM（CTONG-0804）研究，一线化疗后无进展的晚期NSCLC患者，给予吉非替尼维持治疗；与安慰剂比较，吉非替尼可显著性地延长PFS（4.8个月vs2.6个月，P<0.0001）；吉非替尼组的不良事件发生率更常见。吉非替尼维持治疗可显著延长东亚晚期NSCLC患者的PFS，这些患者一线化疗后疾病得到控制。
读书笔记[Ann Oncol (CTONG0806）]培美曲塞对比吉非替尼二线治疗局部晚期/转移性非小细胞肺癌(非鳞癌且EGFR野生型患者)的随机,对照,开放II期临床研究。CTONG0806培美曲塞或吉非替尼为东亚地区晚期非鳞NSCLC患者二线治疗的常规治疗手段。CTONG 0806研究为一项多中心、随机对照、开放标签的II期临床试验，该试验针对无EGFR突变的晚期NSCLC患者，旨在对培美曲塞与吉非替尼用于二线治疗时的疗效进行对比考察。CTONG0806临床试验首次证明，与吉非替尼相比，培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期NSCLC患者可显著改善其PFS及DCR。EGFR野生型患者并未从EGFR TKI药物吉非替尼二线治疗中取得获益。
Palliative Treatment: 0801(BLEST/ZEST); 0805(MISSION, Lung Cancer)
Lung Cancer (CTONG0805）
读书笔记[ 0801(BLEST/ZEST)]：非小细胞肺癌骨转移患者诊断及双膦酸盐治疗疗效和安全性的多中心、观察性临床研究多中心、开放临床研究评价唑来膦酸在高氨基末端肽（NTX）水平的非小细胞肺癌骨转移患者中的疗效和安全性。CTONG0801（BLEST/ZEST）研究为全球首项观察NSCLC骨转移患者尿氨基末端肽（NTX）水平的前瞻性研究。其中BLEST探讨NSCLC骨转移诊断及双膦酸盐疗效，ZEST则评价了唑来膦酸在NTX高水平NSCLC骨转移患者中的疗效和安全性。该研究共有28家医院参加，自2008年5月30日至2009年8月14日共入组484例患者，其中广东省人民医院入组了43例经CT确认的Ⅳ期骨转移患者。结果显示，基线时中位NTX浓度为67.80 nmol/mmol；唑来膦酸治疗NSCLC骨转移安全性较好；中位随访8.0个月的中位总生存（OS）期为9.9个月，NTX减少组的OS显著优于NTX增加组。研究得出提示：中国NSCLC骨转移患者最常用的诊断方法为CT联合骨扫描（ECT），使用双膦酸盐后NTX降至正常是预后良好的因素，而唑来膦酸治疗期间持续升高的NTX是不良预后因素。CTONG0801的研究成果在2013年的世界肺癌大会上进行了oral演讲，同时引起了不错的反响。然而在我们看到的这些背后，CTONG经历了最有价值的一次挫折和成长。
读书笔记(CTONG0805)：索拉非尼治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期非小细胞肺癌II期临床研究。MISSION(CTONG0805)研究是比较索拉非尼+最佳支持治疗（BSC）和BSC三线或四线治疗非选择性NSCLC的国际多中心Ⅲ期临床试验。2012ESMO年会上，该研究报告了EGFR及KRAS基因突变检测结果：在KRAS突变或野生型患者中，索拉非尼组PFS均优于BSC组，但OS均无显著差异。MISSION研究中广东省人民医院和中国医学科学院肿瘤医院贡献了最多病例（各32例）。既往研究显示索拉非尼是多靶点药物，但MISSION研究告诉我们，它的主要作用靶点仍需进一步探讨。而Ⅱ期研究CTONG 0805探索了索拉非尼单药治疗EGFR-TKI失败后NSCLC的疗效，研究提示，索拉非尼单药是晚期肺腺癌EGFR-TKI失败后的治疗选择，在改善生存的同时其耐受性良好。
Brain Metastastasis: 0803(Ann Oncol)
Ann Oncol (CTONG0803）
读书笔记[Ann Oncol (CTONG0803）]：厄洛替尼治疗一线化疗获益晚期非小细胞肺癌无症状脑转移的临床II期试验。II期试验，作为二线方案用于治疗伴有脑转移的NSCLC患者，入组的48例患者均为无症状性脑转移，且不伴有颅外进展性疾病。颅内进展者的中位PFS为10.1个月，颅内和全身性进展者的中位PFS为9.7个月；EGFR突变阳性患者较EGFR野生型具有显著长的中位PFS（15.2个月vs 4.4个月，P=0.02）；整组的中位OS为18.9个月，6个月、1年的生存率分别为85%、73%；总有效率为58.3%。最常见的不良事件为皮疹（77.1%）、甲沟炎（20.8%）、高胆红素血症（16.7%）、腹泻（14.6%），主要为1-2级。厄洛替尼单药治疗伴有脑转移的NSCLC患者有效、耐受性好。
1st line: 0901(Br J Cancer); 0902(FASTACT-2, Lancet Oncol); 0903(取消）; 0904(TFINE)
Br J Cancer (CTONG0901），Lancet Oncol (CTONG0902），Lung Cancer (CTONG0902）
读书笔记[CTONG0901]：Exon21突变晚期NSCLC患者Elortinib vs Gefitinib疗效的Ⅱ期随机对照研究。CTONG0901:厄罗替尼与吉非替尼作用机制相似，然而细胞实验证明同等剂量（0.1g/kg/d）的厄罗替尼对野生型或突变型的EGFR细胞株抑制作用优于吉非替尼，现阶段缺乏厄罗替尼与吉非替尼头对头的临床试验。晚期测序法证实EGFR 19del/L858R NSCLC患者，一线或二线接受EGFR-TKI治疗，1:1随机分配接受厄罗替尼或吉非替尼治疗，主要研究终点PFS。2009/7至2014/7，历经5年，入组256例患者。截止2015/7/13，85.2%（218/256）患者达到PFS研究终点，71.9%（184/256）患者达到研究终点。受试者总体的中位PFS为11.4m（95%CI，10.4-12.5），OS为20.7m（95%CI，18.2-23.2）。受试者总体比较，厄罗替尼与吉非替尼的ORR，PFS无差异，亚组分析提示，二线及以上使用TKI，厄罗替尼优于吉非替尼（P＝0.015）。EGFR活化突变的晚期NSCLC吉非替尼与厄罗替尼的疗效、生存获益及安全性相当。
读书笔记[FASTACT-2（CTONG-0902）]：比较IIIB/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中交替使用特罗凯（厄罗替尼）或安慰剂加吉西他滨/铂类作为一线治疗的随机、安慰剂对照、双盲III期研究。III期试验，FASTACT-2（CTONG-0902）试验，用于初治的IIIB/IV期NSCLC，451例患者随机分为化疗交叉厄洛替尼（CE组，226例）、单纯化疗组（C组，225例），CE组的中位PFS显著长于C组（7.6个月vs 6.0个月，P<0.0001），对应的中位OS分别为18.3、15.2个月（P=0.0420）；治疗获益主要为EGFR基因突变患者（中位PFS：16.8个月vs 6.9个月，P<0.0001；中位OS：31.4个月 vs 20.6个月，P=0.0092）；CE组222例患者中76例（34%）发生严重不良事件，而C组226例中69例（31%）不良事件；最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（29% vs 25%）、血小板减少（14% vs 14%）、贫血（12% vs 9%）。化疗与厄洛替尼交叉治疗可用于一线治疗方案的选择。
读书笔记：西妥昔单抗联合顺铂/吉西他滨一线治疗晚期非小细胞肺癌的多中心、II期临床研究（CTONG0903）。
读书笔记：不同剂量多西他赛（75/60mg/m2）联合顺铂一线化疗局部晚期或转移性（ⅢB/Ⅳ期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者后多西他赛（60mg/m2）维持治疗或最佳支持治疗的疗效和安全性的随机对照临床研究（CTONG0904）。
1st line: 1002(Eur J Cancer, BMC Cancer); 1003
Eur J Cancer (CTONG1002）
BMC Cancer (CTONG1002）
读书笔记 (CTONG1002）：比较白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期肺鳞状细胞癌的随机II期临床研究（CTONG1002）。治疗晚期肺鳞状细胞癌一线药物nab-PC是有效的，而且在提高客观总体反应率（ORR）方面较GC略优，但未达主要终点。与GC组相比，nab-PC组发生白细胞减少、中性粒细胞减少的情况更多见。
读书笔记：一项在中国晚期肺神经内分泌肿瘤患者中评价RAD001单药治疗的Ib期开放试验（CTONG1003）。
Palliative Treatment: 1001
读书笔记：特比澳（rhTPO）预防非小细胞肺癌一线GC/GP方案化疗后血小板减少的临床研究（CTONG1001）。
1st line: 1102(ISCAN, )
读书笔记：在选定的晚期NSCLC患者中插入和维持使用易瑞沙与化疗比较的随机化研究（CTONG1102）。临床实践中部分患者EGFR基因状态未知，EGFR状态未知的人群中可能有部分患者能从EGFR-TKI的间插和维持治疗中获益。共入组219例患者，A组109例，B组110例。A组mPFS为10m,B组mPFS为4.4m，A组PFS显著优于B组，HR＝0.475（0.349-0.646），P<0.001。OS数据尚未成熟。中国晚期非吸烟腺癌EGFR状态未知患者，2周GC化疗取得SDG的患者，GC化疗联合吉非替尼间插和维持治疗PFS优于GC化疗。
Peri-operative: 1101; 1103(EMERGING, J Clin Oncol); 1104(ADJUVANT, Lancet Oncol, J Thorac Oncol)
J Clin Oncol (CTONG1103）
Lancet Oncol (CTONG1104）
Lancet Oncol (CTONG1104）
读书笔记：厄洛替尼联合吉西他滨/铂类交替使用作为新辅助治疗ⅢA 期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究（CTONG1101）。
读书笔记（CTONG1103）："厄洛替尼对比吉西他滨/顺铂新辅助治疗IIIA（N1, N2）期 伴有表皮生长因子受体（EGFR）19或21外显子突变 非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心随机对照临床研究 "。EMERGING（CTONG1103）研究，,比较厄洛替尼新辅助治疗局部晚期EGFR 突变阳性NSCLC 患者的疗效是否优于吉西他滨（Gemcitabine，G）/顺铂（Cisplatin，C）化疗方案。研究条件：中国胸部肿瘤研究协作组临床试验协作项目（EMERGING，CTONG 1103)研究方法：多中心、Ⅱ期、随机对照临床试验。研究时间：2011年12月至2017年12月纳入患者。研究对象：初治ⅢA⁃N2期NSCLC患者；N2分期通过纵隔内镜活检、支气管超声内镜、PET/CT确诊，EGFR突变阳性，ECOG评分0~1分，年龄≥18岁。干预措施：入组患者按1∶1比例随机分配到厄洛替尼组（37例）和GC化疗组（35例）。评价指标：主要终点指标为客观缓解率（objective response rate，ORR）；次要终点指标包括病理淋巴结降期率，病理完全缓解率（pathological complete response，pCR），无进展生存期（progression⁃free survival，PFS），3 年和5 年总生存率（overall survival，OS），安全性和耐受性。共入组ⅢA⁃N2 期NSCLC 患者72 例。中位随访时间为28.7个月。新辅助厄洛替尼组患者的ORR 较化疗组有改善，但差异不显著（54.1% vs.34.3%，P=0.092）。厄洛替尼新辅助治疗较GC化疗延长了PFS，但OS数据未成熟，毒副反应与既往报道相符。ⅢA⁃N2期NSCLC生物标志物指导的新辅助治疗道路仍需探索。
读书笔记[ADJUVANT（CTONG1104）]：吉非替尼对比长春瑞滨联合顺铂作为术后辅助治疗在病理证实为II-IIIA期（N1-N2）伴EGFR敏感突变非小细胞肺癌疗效的国内、多中心、随机、开放III期临床研究。ADJUVANT（CTONG1104）研究，在进行了完全性切除的Ⅱ~ⅢA期（N1⁃N2）EGFR敏感突变型非小细胞肺癌中，比较吉非替尼辅助治疗的疗效是否优于长春瑞滨+顺铂。研究条件：中国胸部肿瘤研究协作组（Chinese Thoracic Oncology Group，CTONG）的临床试验协作项目（CTONG1104）。研究时间：2011年9月至2014年4月。研究方法：多中心、Ⅲ期、随机对照临床试验。研究对象：18~75 岁已行完全性切除，伴有EGFR 突变（19 号外显子缺失或21 号外显子L858突变）的Ⅱ~ⅢB期非小细胞肺癌患者。干预措施：483名患者进行入组评估，222名符合入组条件的患者按1∶1比例随机分配接受辅助化疗（长春瑞滨25mg/m2，d1、d8；顺铂75mg/m2，d1；每3周1疗程共4个疗程）或者辅助靶向治疗（吉非替尼250mg/d持续24个月）。因患者意愿等原因，长春瑞滨+ 顺铂组有24例出组，吉非替尼组有5例出组。最终长春瑞滨+顺铂组87例、吉非替尼组106例患者治疗（患者完全性切除术后21~42天，开始进行辅助治疗，直到试验治疗计划完成、患者疾病复发或死亡以及无法耐受的毒副反应出现）。评价指标：无病生存期（disease-free survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS），药物的安全性、耐受性和生存质量。中位随访36.5 个月，结果达到了预期的研究终点。吉非替尼组患者的中位DFS 为28.7个月，长春瑞滨+ 顺铂组患者的中位DFS为18.0个月，差异有统计学意义。3年无病生存率分别为34％和27%，吉非替尼组患者的3/4 度毒副反应发生率远低于长春瑞滨+顺铂组患者，靶向辅助治疗与传统辅助化疗方案相比，DFS显著提高，且3/4度毒副反应发生率显著降低。
1st line: 1202
读书笔记：晚期非小细胞肺癌患者循环肿瘤细胞在一线化疗中的动态变化的前瞻性观察性研（CTONG1202）。
Brain Metastastasis: 1201(BRAIN, Lancet Respir Med)
Lancet Respir Med (CTONG1201）
读书笔记（BRAIN CTONG1201）：随机、开放、平行对照、多中心评价埃克替尼与全脑放疗治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌脑转移患者的疗效和安全性III期临床试验（BRAIN）。 探讨EGFR 突变伴随多发脑转移NSCLC患者埃克替尼的疗效是否优于WBRT±化疗。研究条件：中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group，CTONG）的临床试验协作项目（BRAIN）。研究起止时间：2012年12月10日至2015年6月30日。研究方法：多中心，Ⅲ期，随机对照临床试验。研究对象：有EGFR突变、伴随至少3个脑转移灶的NSCLC，此前未接受过EGFR⁃TKI或者放疗。入选患者须18周岁以上且ECOG PS评分0~1分。评价指标：主要评价指标为颅内PFS，次要评价指标包括颅外PFS、颅内客观缓解率、总生存期、安全性等。共入组EGFR突变、伴随多发脑转移的NSCLC患者176例。WBRT±化疗组有18例因个人原因退出研究，最终纳入患者158例，其中埃克替尼组85例，WBRT±化疗组73例。中位随访时间为16.5个月。对于EGFR 突变、伴随多发脑转移的NSCLC，埃克替尼组显著延长了颅内及颅外PFS；埃克替尼组的严重不良反应事件发生率较WBRT±化疗组低。
1st line: 1301（暂不启动）
读书笔记：基于核苷酸切除修复交叉互补组1表达水平选择培美曲塞联合奈达铂与培美曲塞联合顺铂治疗晚期肺腺癌的多中心II期随机对照临床试验（CTONG1301）。
2nd line/1st Maintenance: 1302（取消）;1304（RE-CHALLENGE, Am J Clin Oncol）;1305
读书笔记：随机、对照、多中心评价埃克替尼一线治疗后缓慢进展EGFR突NSCLC患者继续使用埃克替尼vs化疗的IIB期临床试验（CTONG1302）。
读书笔记：EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线吉非替尼失败后再次使用吉非替尼的临床研究 (IReCAN)。这个研究是首个EGFR-TKI再挑战的前瞻性研究。纳入一线吉非替尼治疗耐药、二线化疗进展后的NSCLC患者，三线使用吉非替尼再挑战。主要入组标准包括：携带EGFR敏感突变，一线吉非替尼治疗有获益（PFS≥6个月），二线化疗（含铂双药≥4个周期）；ECOGPS评分0-2分；≥1个可测量病灶；排除使用过VEGF、VEGFR或EGFR为靶点的其他药物（包括吉非替尼之外的所有EGFR-TKI）；所有入组患者接受吉非替尼250mg/d治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究共纳入46例IV期NSCLC患者，43例患者纳入最终分析（腺癌42例，鳞癌1例）。在第8周随访时，对主要研究终点进行评估，吉非替尼再挑战的DCR高达69.8%。次要研究终点分析，所有患者的ORR为4.7%，中位PFS为4.4个月，中位总生存时间达10.3个月。研究中共有8例（18.6%）的患者PFS超过了9个月，最长达到29.7个月，EGFR-TKI再挑战在这些患者身上取得了显著的疗效。对这些患者的临床特征分析发现，这8例患者均是非吸烟者，除1例患者接受了吉西他滨联合铂类治疗以外，其余患者二线均接受了培美曲塞联合铂类治疗。研究过程中动态监测患者的EGFR突变状态，基线血浆检测结果显示：11例（25.6%）患者同时有EGFR19del/L858R和T790M突变；14例（32.6%）仅合并19del或L858R突变；剩余18例（41.9%）患者未检测到EGFR突变。对比T790M突变阳性患者，T790M阴性患者取得更高的DCR（78.1% vs 45.5%）。同时T790M阴性患者有更长的PFS和OS：中位PFS分别为4.7个月和2.0个月；中位OS分别为15.2个月和7.7个月。T790M阴性的患者在DCR、PFS及OS上都有显著获益。
读书笔记：贝伐珠单抗联合化疗用于EGFR突变一线TKI治疗失败的EGFR突变NSCLC研究（CTONG1305）。
Others: 1303（CTALK, ）1306; 1307; 1308(CHOICE, Nat Commun); 1309(ROS1, J Clin Oncol)
Am J Clin Oncol (CTONG1304），Nat Commun (CTONG1308），J Clin Oncol (CTONG1309）
读书笔记：一项前瞻性中国ALK阳性非小细胞肺癌流行病学和临床特征的调查（CTONG1303）。
读书笔记：一项前瞻性、开放、单臂临床研究评估厄洛替尼单药用于不伴有表皮生长因子受体活化突变且c-Met表达阴性的复发或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）2/3线治疗的疗效及安全（CTONG1306）。
读书笔记：EGFR低丰度突变晚期非小细胞肺癌一线厄洛替尼-化疗间插治疗疗效观察（CTONG1307）。
读书笔记：中国吸烟肺癌患者的血液、肿瘤及毗邻正常组织样本生物信息学检测的多中心研究（CTONG1308）。CHOICE研究，该研究收集了245名（131例腺癌，114例鳞癌）初治的肺癌患者的肿瘤、癌旁组织和血液样本。采用全基因组拷贝数生物芯片技术、全外显子组和转录组二代测序技术、融合基因检测及双重免疫组化染色等方法检测及分析这些肺癌患者的基因谱和免疫学特征，结果与TCGA基因数据库（数据主要来源西方人群）进行比对，深度挖掘中国肺腺癌、肺鳞癌患者的免疫基因组特征，为这些患者的靶向治疗及免疫治疗策略制定提供依据。基因组特征方面看体细胞CNVs变异：综合来看，CHOICE 研究中拷贝数变异（CNVs）谱和TCGA中的结果基本一致。CHOICE研究中不同肺癌亚型的CNVs谱不同。该研究发现这些患者中存在较高水平的1q，2p, 3q, 5p, chr7和8q的扩增以及3p, chr4, 5q, 8p, 9p, 13p和17p的缺失。肺鳞癌中2p, 3q的扩增和3p, chr4, 5q和13q的缺失较肺腺癌常见, 1q和chr2的扩增在吸烟患者中更常见。在CHOICE研究中新发现了部分有义扩增突变和缺失突变。15q11.2在肺鳞癌和肺腺癌中均出现扩增，而8p23.1在肺腺癌中表现为扩增突变但在肺鳞癌中表现为缺失突变。更有趣的是，肺腺癌中的14q11.2（含有OR4K5，OR4K1，TRA，TRD和CCNB1IP1）均观察到扩增和缺失突变，提示该区域的染色体结构高度可变。对比TCGA和CHOICE研究数据发现，在肺鳞癌中，扩增频率较高的热点基因的是SOX2，WHSC1L1-FGFR1，CCND1和MYC。而缺失频率较高的热点基因的是CDKN2A，ERBB4，FAT1，PTPRD和CSMD1。在肺腺癌中，扩增频率较高的热点基因是NKX2-1，TERT，MDM2和MCL1基因，缺失频率较高的热点基因是CDKN2A和15q11.2（其上含有POTEB，NF1P2，SYK，RPL5和PIK3R1）。基因突变、肿瘤负荷及融合基因检测：肺腺癌中，TP53，EGFR和KRAS较常见；而在肺鳞癌中TP53，KEAP1，NFE2L2和KRTAP4-7较常见。与TCGA（TCGA cohort 2014）相比，CHOICE队列中肺腺癌患者EGFR突变频率较高，而KRAS和BRAF突变频率明显较低；STK11，PIK3CA和ARID1A在两个研究队列之间突变率一致。在非吸烟者中，女性肺腺癌的EGFR突变率较高。与TCGA(TCGA cohort 2016)相比, 肺鳞癌中RB1和FBXW7突变频率较高，PIK3CA突变频率较低；肺腺癌中IQSEC2和肺鳞癌PABPC3的突变频率更高。该研究在肺腺癌及肺鳞癌患者中检测到的TMB（肿瘤突变负荷）分别为8.0和11.8。在肺腺癌患者中，吸烟者的TMB高于非吸烟者。EGFR突变或ALK融合的肺腺癌患者TMB显著降低。CHOICE研究中，与非吸烟者相比，吸烟患者中存在着较多的C> A碱基颠换。该研究在肺腺癌中检测到了常见融合基因如：ALK-EML4（n=6）、CCDC6-RET (n=1), CD74-ROS1 (n=1), KIF5B-RET (n=1), 在肺鳞癌中检测到了FGFR3-TACC3 (n=1)。同时也检测到了新的融合基因如CLTC-VMP1 和PPFIBP1-STK38L。肿瘤浸润淋巴细胞富集谱分析：通过ssGESA进行基因富集分析发现，肺腺癌中的TILs明显比鳞癌中丰富（72.5% vs.54.4%）。全部人群中，存在着较丰富的B细胞浸润，而效应T细胞、NK细胞及Treg细胞较少。肺腺癌中的抗原递呈细胞（APM）及Th1细胞比例较肺鳞癌高（APM:45% vs.20%; Th1:18% vs. 7%）。在吸烟患者与非吸烟患者中都观察到了较丰富的TILs和APM（吸烟患者: 70.2%; 非吸烟患者: 76.6%）。在吸烟患者的肿瘤微环境（TME）中观察到更多的Th1, Th2和巨噬细胞浸润，提示吸烟患者的炎症反应更强；非吸烟患者的TME中B细胞及树突状细胞更多。免疫特征看基因突变与免疫浸润的关系：通过ssGESA发现的26个免疫细胞类型的基因标签，采用 “去卷积”分析方法，建立了微环境的免疫分子标签。计算每个患者的免疫标签得分，分成高分（HIGH）、低分（LOW）及介于两者之间（MIX）的评分3种免疫类型。评分HIGH的患者无论是肺腺癌还是肺鳞癌都有着比较高的免疫相关基因（IFNG，PD-L1，PD-1和CD8）的高表达，但是三种免疫类型之间的突变负荷没有明显的统计学差异。在肺腺癌中，评分HIGH的患者，KRAS突变及扩增的比例较高；评分MIX及LOW的患者，EGFR突变的比例较高；在STK11突变的患者的PD1、PD-L1及T细胞相关标志物降低，中性粒细胞相关标志物升高，但是两者之间仅有T细胞相关标志物具有明显统计学差异（p=0.01）。在肺鳞癌中，则显示出了不同的特征：评分MIX及LOW的患者，TP63、PIK3CA和SOX2扩增及TP53、NFE2L2突变较多，同时显示出较多的PTEN缺失及PIK3CA的扩增。在PIK3CA扩增或者PTEN缺失较多的肺鳞癌患者样本中，T细胞相关标志物及CD8的表达明显减少。对这些患者的RNA表达谱进行对比分析发现，肺腺癌中免疫相关通路活化较多；肺鳞癌中则以经典的肿瘤相关信号转导通路如WNT通路活化为主。在不同的免疫评分类型间，CXCR3、CXCL9、CXCL10、IL2在评分为HIGH的患者中表达较多，VEGFA在评分MIX及LOW的患者中较多，这种现象提示免疫豁免（浸润免疫炎症细胞）可能与固有免疫感应阶段和效应T细胞的募集的缺乏相关。PD-L1及CD8在TME中的表达：在该研究中，分别以H-score大于1%和和50%为界值，PD-L1的阳性率为63.9%及23.1%。在有吸烟史的肺腺癌患者中，PD-L1在mRNA水平及蛋白表达水平都较无吸烟史的肺腺癌患者高。无论在mRNA层面还是蛋白层面，CD8的阳性表达与PD-L1的表达都存在着较好的相关性。同时，该研究也发现两者的表达在瘤内和瘤间都显示出了较大的异质性，提示以活检小样本作为肺癌患者诊断分型和治疗依据的策略在未来需要得到进一步的优化。分子标签及免疫分型的预后意义：该研究评价了免疫细胞的特征性标志物、免疫分型及分子突变标签的预后意义，Tfh细胞的特征性标志物与肺腺癌患者的生存显著相关；在肺鳞癌中，KM曲线显示免疫类型评分为HIGH的患者其预后明显较评分为MIX及LOW的患者的预后好，2年生存率几乎达100%，APM、细胞毒性T细胞及树突状细胞的特征性标志物与肺鳞癌患者的生存显著相关。多因素分析显示，APM及细胞毒性T细胞特征性标志物是预后的独立预测因子。总的说来，该研究发现中国肺腺癌和肺鳞癌患者染色体上8p23.1缺失的频率较高，而西方人群则染色体上8q24.21的局灶性扩增和肿瘤抑制因子LRP1B的局灶性缺失较高。在我国非小细胞肺癌人群中，肺腺癌（72.5%）的TIL比例明显高于肺鳞癌（54.4%）；在肺腺癌中免疫细胞浸润低水平与EGFR基因突变有关，且免疫T细胞浸润与KRAS基因突变显著相关，而在肺鳞癌中免疫细胞浸润低水平则与PI3K和/或WNT途径激活有关。
读书笔记(CTONG1309）：研究克唑替尼治疗伴有 C-ROS 致癌基因 (ROS1) 位点易位或倒置的晚期变型淋巴瘤激酶 (ALK) 阴性非小细胞肺癌 (NSCLC) 东亚患者的疗效和安全性的 2 期、开放标签、单组研究（CTONG1309）。这项II 期试验评估了克唑替尼在已经接受了≤ 3线治疗的ROS1重排阳性晚期非小细胞肺癌的东亚患者(n=127)中的使用情况。总缓解率ORR为72%(95% CI, 63%-79%)，17例完全缓解；中位缓解持续时间为19.7个月(95% CI,14.1-未达到)，中位无进展生存期(mPFS)为15.9个月(95% CI,12.9-24.0)。
1st line: 1401; 1402; 1404; 1405(BENEFIT, Lancet Respir Med)
Lancet Respir Med (CTONG1405）
读书笔记：CTONG1401。
读书笔记：CTONG1402。
读书笔记：CTONG1404。
读书笔记(BENEFIT，CTONG1405)：BENEFIT研究是一项单臂、多中心、前瞻性 II 期临床研究，旨在评估血液ctDNA检测 EGFR 突变结果能否决策吉非替尼（易瑞沙）临床疗效。这是世界范围内，首个证实血液ctDNA检测EGFR突变结果对于一线吉非替尼治疗具有指导价值的大规模前瞻性临床研究，意义重大。研究共纳入426例 IV 期肺腺癌患者，188例ctDNA-EGFR阳性患者入组接受吉非替尼治疗。结果显示，ctDNA EGFR突变阳性患者一线吉非替尼治疗的客观反应率为72.1%，中位PFS为9.5个月。该结果与既往基于组织EGFR突变的IPASS研究（PFS9.5个月）、WJTOG 研究（PFS 9.2个月）一致。通过对ctDNA动态监测发现，在接受吉非替尼治疗后第8周，血液 ctDNA中出现EGFR清除的患者的无进展生存期显著优于ctDNA中始终可检出EGFR突变的患者（11个月 vs2.1个月）。ctDNA多基因检测进一步对EGFR突变阳性患者进行亚组分析，结果提示，仅携带EGFR敏感性突变的患者疗效最佳，伴随抑癌基因或癌基因突变是疗效减弱的重要原因。
Brain Metastastasis: 1403
读书笔记：CTONG1403。
1st line: 1501; 1505(CLUSTER, ); 1506(LUCAS,Lung Cancer, BMC Cancer); 1507; 1509（ARTEMIS, ）; 1512
读书笔记：多西他赛联合奈达铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺鳞癌的随机、开放、平行对照、多中心Ⅲ期临床试验（CTONG1501）。
读书笔记：AUY922、BYL719、INC280、LDK378和MEK162多臂单药治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期、开放性、临床研究（CTONG1505）。
Lung Cancer (CTONG1506）
BMC Cancer (CTONG1506）
2019ESMO (CTONG1509）
2019ESMO (CTONG1509）
读书笔记：全国非鳞非小细胞肺癌住院患者一线治疗模式调查研究（CTONG1506）。
读书笔记：马来酸艾维替尼胶囊治疗明确EGFRT790M状态的NSCLC Ⅰ期临床试验方案（CTONG1507）。
读书笔记：比较贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药在中国NSCLC患者EGFR突变的随机开放对照的多中心临床IV期研究（CTONG1509）。ARTEMIS（CTONG1509）研究由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）与厄洛替尼（T）单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照、开放性Ⅲ期临床研究。A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月，T组中位PFS是11.3个月（HR=0.55，P<0.001）。HR值只有0.55，PFS的获益非常明显。次要终点研究者评估的PFS在A+T组是18个月，T组是11.2个月（HR=0.57，P<0.001），两个结果高度一致。从研究的各个亚组结果来看19缺失和21L858R是EGFR最常见的两种突变类型，CTONG1509研究对这两种最经典的EGFR突变亚型也进行了相应的分析。从结果上看21L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著，独立评审PFS结果高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。在CTONG1509研究中，我们也意外地发现A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。因此，从研究数据上来看，21L858R亚组和脑转移亚组的患者使用A+T治疗表现出了更好的获益，这也是该项研究取得的突破性收获。
读书笔记：CTONG1512。
2nd line/1st Maintenance: 1510
读书笔记：培美曲塞单药与培美曲塞联合顺铂治疗一线TKI失败后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的随机II期研究（CTONG1510）。
Palliative Treatment: 1503(取消）
读书笔记：重组人血小板生成素（rhTPO）预防非小细胞肺癌化疗后血小板减少的临床研究方案（CTONG1503）。
Peri-operative: 1504
读书笔记：亚肺叶切除对比肺叶切除治疗≥70岁cT1N0M0期非小细胞肺癌的多中心、随机、开放Ⅲ期临床试验（CTONG1504）。
Others: 1502; 1508; 1511(取消）
读书笔记：中国非小细胞肺癌病人与EGFR-TKIs临床表型相关的潜在分子标志物的研究（CTONG1502）。
读书笔记：一项回顾性评价诊断和监测cobas技术检测中晚期腺癌NSCLC患者血浆EGFR突变的研究（CTONG1508）。
读书笔记：一项在转移性乳腺癌患者中评价口服诺维本联合卡培他滨序贯口服诺维本节拍或卡培他滨维持治疗的有效性和安全性（CTONG1511）。
1st line: 1601; 1603
读书笔记：PLB-1001（伯瑞替尼肠溶胶囊）Ⅰ期临床试验（CTONG1601）。
读书笔记：叶酸受体阳性循环肿瘤细胞与晚期非鳞非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗疗效相关性的前瞻性观察性研究（CTONG1603）。
Palliative Treatment: 1602
读书笔记：晚期非小细胞肺癌一线治疗未进展者的局部治疗（CTONG1602）。
Others: 1604; 1605; 1606
读书笔记：在初诊初治的EGFR阳性晚期非鳞非小细胞肺癌成人患者中使用燃石朗清ctDNA panel测序平台评价肿瘤异质性及其与EGFR-TKI疗效关系的开放性、多中心研究（CTONG1604）。
读书笔记：一项评估AZD9291治疗对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的PD-L1和其它相关免疫标志物表达水平影响的临床研究（CTONG1605）。
读书笔记：BGI-MODE计划临床试验（CTONG1606）。
1st line: 1702(TRUMP, ); 1704
读书笔记：针对基因变异全覆盖的靶向/免疫药物治疗中国晚期非小细胞肺癌患者的开放、多中心、伞式、II期临床研究（CTONG1702）。
读书笔记：EGFR基因突变、不可切除局部晚期非小细胞肺癌接受厄洛替尼间插放疗的单中心II期研究（CTONG1704）。
Brain Metastastasis: 1703
读书笔记：全脑放疗对恶性肿瘤多发脑转移患者神经认知功能的影响（CTONG1703）。
Peri-operative: 1701
读书笔记：术后放疗在完全切除的IIIA -N2期非小细胞肺癌患者疗效的前瞻性研究（CTONG1701）。
Others: 1705
读书笔记：真实世界中国晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者基因突变情况及其临床相关性的非干预性观察研究（CTONG1705）。
1st line: 1801
读书笔记：盐酸安罗替尼联合培美曲塞一线治疗野生型非鳞非小细胞肺癌老年或PS=2患者的探索性临床研究（CTONG1801）。
2nd line/1st Maintenance: 1803；1804
读书笔记：盐酸安罗替尼联合EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs获得性耐药的局部晚期/晚期非小细胞肺癌的开放、单臂、多中心、探索性临床研究（CTONG1803）。
读书笔记：纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗与白蛋白结合型紫杉醇和卡铂联合治疗中国早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的双臂（Ⅱ期）探索性研究（CTONG1804）。
Others: 1802
读书笔记：一项经完全性手术切除后组织学确诊的中国肺腺癌患者生存随访的回顾性、非干预性临床研究- ICAN扩展研究（CTONG1802）。
1st line: 1901; 1903；1905
读书笔记：头对头比较IBI308与pembrolizumab一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的单中心、随机对照、II期临床试验（CTONG1901）
读书笔记：一项在真实世界中，奥希替尼一线治疗中国表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性、局部晚期/转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的前瞻性、全国多中心、非干预性研究（CTONG1903）
读书笔记：一项在携带表皮生长因子受体(EGFR)活化突变的IIIB-IV期、复发性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)中国患者中探索贝伐珠单抗联合EGFR酪氨酸酶抑制剂(TKI)疗效和安全性的前瞻性、多中心、非干预性队列研究（CTONG1905）
Others: 1902；1904；1906
读书笔记：头对头比较一项真实世界中，基于二代测序技术多个时点动态分析非小细胞肺癌治疗过程中ctDNA变化的观察性、非干预性研究（CTONG1902）
读书笔记：PD-1单抗联合化疗方案在中国原发性ⅢB-Ⅳ期肺鳞癌患者中的诊疗模式调查研究（CTONG1904）
读书笔记：易瑞沙和泰瑞沙治疗晚期NSCLC的长期生存率的数据分析总结报告（CTONG1906）
……
国家科技进步二等奖：肺癌分子靶向精准治疗模式的建立与推广应用
获奖完成人：吴一龙、莫树锦、程颖、宋勇、周清、张绪超、钟文昭、杨衿记、杨学宁、聂强
主要完成单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）、香港中文大学、吉林省肿瘤医院、中国人民解放军南京军区南京总医院
本项目所属领域为肿瘤治疗学和肿瘤诊断学。我国每年新发肺癌70多万例，死亡率高，防治形势严峻。本项目打破了传统上对患者不加选择的“同治”模式，建立了基于基因靶点选择患者的精准诊疗模式。创新建立了EGFR等基因突变型肺癌分子靶向精准治疗的新模式，使晚期肺癌患者的中位生存期从10个月提高到39个月，最长的已生存了10年以上。研究成果得到“国际肺癌研究学会”认可并授予最高奖项“杰出科学奖”和“团队医疗服务奖”。
基于本研究成果主编《中国肺癌临床指南》等9部专著，成果被写入中国、美国、欧洲等15个国家和地区的27个肺癌诊疗指南。发表论文228篇，其中SCI收录147篇，总IF值分928.67，包括在N Engl J Med发表2篇、在Lancet Oncol发表4篇论文，受邀发表综述26篇。单篇最高他引2947次。
1.打破传统的单一化学治疗模式，建立了表皮生长因子受体（EGFR）突变型肺癌的精准靶向治疗模式。
（1）采用我们获得的3项国家发明专利的多基因检测技术，发现了有别于高加索人群的中国人群驱动基因谱，中国肺癌人群的EGFR突变率高达30％，富集于非吸烟腺癌患者，是生物学行为完全不同的一类肺癌。
（2）针对EGFR突变患者的3项随机对照研究，开创了依据基因突变选择肺癌患者进行靶向治疗的模式，将生存期从8个月延长到22个月（N Engl J Med，IF 59.56，他引2947次，Lancet Oncol，IF 26.51，他引262次，等），成果被国际肺癌研究学会前主席评价为“肺癌史上少数的里程碑研究之一，建立了EGFR突变型肺癌的治疗新标准”。成果纳入我国及欧美肺癌诊治指南，为针对其他突变型肺癌的研究树立了研究范式。
2.发现时空分子异质性是靶向治疗耐药的主要机制。
大多数患者接受靶向治疗后终究会出现耐药复发。我们发现了EGFR二次突变、突变分子丰度、双驱动基因共存等多种分子异质性引发靶向治疗耐药的机制。我国患者主要耐药机制为EGFR T790M二次突变和MET活化；提出EGFR“突变丰度”概念，发现高丰度患者生存期优于低丰度者（J Clin Oncol，IF 20.98）；发现EGFR、ALK可以共存，突破了驱动基因互相排斥不能共存的流行观点（Clin Cancer Res，IF8.74）。
3.建立了根据分子异质性克服EGFR靶向耐药的治疗标准。
临床上靶向治疗耐药后的标准治疗又回到了低效高毒的化疗。我们根据耐药分子异质性机制，分别开展了5项随机对照研究，建立了依据基因类型克服耐药的治疗标准。我们高度选择具有T790M突变的耐药患者（约占50%）使用特异性的靶向药物治疗，证实这种选择性治疗策略使死亡风险减少70%（N Engl J Med），该研究被英国胸部肿瘤协助组主席评价为“耐药后的治疗新标准”。针对基因突变的空间异质性，我们建立的靶向治疗联合化学治疗的策略，使靶向耐药的风险降低了43%（Lancet Oncol和两篇J Clin Oncol)。
本内容由金陵呼吸博士论坛肺癌小组整理——补充简介
【突破】RNA+DNA同时测序，检测癌症组织中的基因融合和碱基突变！
访浙江省肿瘤医院宋正波博士：临床肺癌高通量基因检测的现状和发展趋势
访福建省肿瘤医院许春伟博士：新型NGS技术临床应用前景广阔，肿瘤精准医疗未来可期！