可治性罕见病—果糖1，6一二磷酸酶缺乏症

一、疾病概述

果糖一1，6一二磷酸酶缺乏症(fructose -l，6- bisphosphatase deficiency)是一种罕见的遗传代谢病，呈常染色体隐性遗传。目前尚不清楚其发病率，至今报道约100余例。该病的致病基因是位于染色体9q22的FBP1基因。当该基因发生突变，导致肝脏果糖一1，6一二磷酸酶缺乏或活性低下时，可造成1，6一二磷酸果糖转化为6-磷酸果糖的途径出现障碍，影响糖异生过程，造成果糖、乳酸、甘油等上游糖异生底物的堆积^[1-3]。

二、临床特征

该病的临床表现主要为发作性低血糖、高乳酸血症、代谢性酸中毒和酮症等，可致新生儿或婴儿死亡^[4]。发热、感染、进食不足及应激状态等常为本病发作的诱因。本病也可在摄人大量果糖或蔗糖（1g/kg体重）后发作，静脉输注果糖或甘油有致命危险。 患儿发病年龄一般为生后1天～4岁。由于乳糖由乳糖酶分解成葡萄糖和半乳糖的过程不受果糖一1，6一二磷酸酶的影响，婴儿常在断奶后才出现症状，发作期代谢紊乱较易纠正，而发作间期正常^[5]。

最常见的首发症状为呕吐，其次为嗜睡、呼吸和心率增快等，血生化检查除低血糖、乳酸酸申毒外，还可伴有肝损害、凝血酶原时间延长等^[6]。

三、诊断

血生化检查显示低血糖、高乳酸血症、代谢性酸中毒，多伴有酮症。发作期血、尿代谢筛查可发现糖 异生底物堆积，可显示乳酸、3-羟基丁酸、甘油和3一磷酸甘油等的异常升高。肝活检检测果糖一1，6一二磷酸酶的酶活性可确诊。因肌肉组织中含有与肝脏不同的另外一种同工酶，本病患者在肌肉的活性并

不下降，因此肌肉活检组织的酶活检测结果对本病无诊断价值。在疾病的非发作期，甘油、果糖或丙氨酸负荷试验及禁食试验可诱发代谢紊乱，有助于疾病诊断，但并非确诊手段且存在一定危险，故不作为首选诊断方法。仅在当临床及生化检测均高度支持本病，而基因检测和酶活性测定均正常的情况下，这种功能试验可尝试使用^[5]。

四、鉴别诊断

本病应注意与可引起低血糖及高乳酸血症的一些其他类型的遗传代谢病相鉴别，如以下。

1．糖原累积症Ⅰ型

本病大多是从新生儿到幼儿期开始发病，初发临床症状可为代谢性酸中毒、低血糖，新生儿黄疸，肝大，这些均难以与糖原累积症Ⅰ区别。但本病患儿智力和运动发育基本正常，发作间期无异常，肝脾大不显著，而糖原累积病Ⅰ型则不同。必要时可通过甘油和果糖的经口负荷试验与糖原累积症Ⅰ型进行鉴别。

2．先天性丙酮酸代谢障碍

本病发作时给予葡萄糖输注，低血糖及代谢性酸中毒可较快纠正，不符合丙酮酸氧化障碍疾病。丙酮酸氧化障碍疾病的发病通常在生后24 h内，表现为暴发性的乳酸性酸中毒，可伴有特殊面容。有的病例可有肌张力减低，面肌无力，眼球运动异常、惊厥等Leigh综合征表现，多在1岁以内死亡。

3．线粒体病

患儿无神经、肌肉及心脏等多系统受累表现，无智力和运动发育倒退，不符合典型线粒体病。

4、遗传性果糖不耐受

遗传性果糖不耐受是果糖二磷酸醛缩酶缺陷，表现为婴幼儿时期给予含蔗糖或果糖的辅食后短期内发病，出现呕吐、腹痛、出冷汗，甚至昏迷和惊厥等低血糖症状。若不及时终止这类食物摄入，患者体重不增，出现肝太、黄疸、水肿和肾小管损害等，严重者可发生急性肝衰竭、肝硬化、出血倾向。而本病患者可进食适量的果糖及蔗糖，肝功能损害、出、凝血功能异常不突出，肾小管功能亦正常。

五、治疗

发作期应积极进行对症治疗。如果患儿有低血糖症状，应口服或静脉注射葡萄糖。急性严重低血糖需静脉推注20%（质量分数）葡萄糖，之后持续快速静脉滴注葡萄糖液维持。本病患儿严禁静脉用甘油果糖、果糖二磷酸钠等制剂。

维持治疗旨在避免饥饿，尤其是在感染和发热时，主要措施包括增加喂养次数、食用生玉米淀粉，必要时可使用胃管持续喂养。对于婴幼儿，避免过多摄入果糖、蔗糖及山梨醇（绝大多数甜食和水果），有学者建议24 h内最多可分次摄入果糖量约为2 g/kg体重。因本病对甘油有不耐受表现，应适当限制蛋白质和脂肪，摄入量分别占每日总热量的10%和20%～25%。

本病是一种可以进行积极干预的罕见病。文献资料提示，患者一旦得到确诊并给予及时、正确的处理，大多预后良好。除一些患儿未及时明确诊断，在早期死亡外，多数患儿随年龄增长低血糖发作次数逐渐减少，智力运动及体格发育不受影响，并且随着年龄的增长患儿对饥饿的耐受性也相应提高。成年后可正常工作生活^[7]。

六、典型病例

忠儿，男，3岁。1岁10个月时因“反复抽搐8天，病初昏睡，呕吐，发热1天”第1次人院。患儿无发热，抽搐表现为双眼凝视，四肢强直，头部向右侧歪斜。患儿清醒后认知、意识、进食及自主运动均正常。2岁8个月无明显诱因出现排稀便，5～6次，无脓血、腥臭味，不久出现呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐3天，每天5～6次，呕吐为非喷射性，无咖啡色物，无血便。无发热，精神萎靡。在我院留观时出现心跳、呼吸骤停第2次人院。急查头颅CT扫描提示脑千肿胀、脑疝可能，血气分析示pH6.9．BE -19.0 mmol/L，予碳酸氢钠纠酸，甘露醇降颅压。入院后告病危，完善相关检查和各器官功能评估，心电血氧监护。查体：昏迷，无全身皮疹和出血点，刺激无反应，无自主呼吸，唇不绀。双侧瞳孔等大等圆，对光反应消失。心音低钝，心率不齐，未及明显杂音。肝肋下、剑突下约5 cm，脾肋下约4 cm，质地较硬。患儿出现代谢性酸中毒（高乳酸血症），电解质代谢紊乱，胃肠炎（腹泻），心律失常，代谢性脑病（待排）。尿串联质谱显示尿3-羟基丁酸显著升高，提示酮症。多科会诊不排除遗传代谢病。家属选择自动出院。父母否认近亲结婚，否认家族遗传病史。

采用针对疾病相关基因目标区域捕获和高通量测序技术，对患儿基因组DNA进行检测，并通过Sanger测序对父母血液样本进行检测验证，发现了分别位于FBP1基因（转录本：NM_000507）外显子3和外显子7的复合杂合突变：c.355G>A，p．D119N和c.960_961insG。其中，患儿父亲携带c.355G>A，p.D119N突变，母亲携带c.960_961insG突变（见下图）。C.960_961insG突变是已报道的果糖-1，6-二磷酸酶缺乏症常见热点突变，而c.355G>A，p.D119N突变为新突变。