看图识病（199）：肝硬化+精神异常
一位23岁女性，已知有多发性先天性心脏异常及肝硬化的病例，有1周的腹胀、呕吐及便秘病史。她因细菌性腹膜炎入院。
在她入院期间，她变得困惑，无法听从命令。
轴向扩散图像（A，C）与相应的ADC图（B，D）表明减少扩散在双边岛叶（白色箭头），扣带回皮层（白色箭头）和额叶皮质。冠状FLAIR图像（E）显示岛叶（白色箭头）和扣带回（白色箭头）相应的双侧对称皮质FLAIR高强度，以及双侧颞叶皮质轻度肿胀和高强度。在轴T2加权像（F），基底神经节和丘脑没有受到累及。
答案：急性高氨脑病
高氨血症与急性肝性脑病
肝性脑病 (hepatic encephalopathy，HE) 是由于暴发性、亚暴发性肝功能衰竭或严重慢性肝病伴有门——体分流而出现的一系列代谢紊乱，并影响中枢神经系统的正常功能，出现以神经、精神症状为主的一种综合症。临床中常先出现精神症状，继之出现意识障碍，故又称之为肝性昏迷。
肝性脑病中并发的脑水肿常导致颅内压增高和脑疝的发生，有较高的死亡率，所以是肝功能衰竭尤其是急性暴发性肝功能衰竭 (fulminate hepatic failure，FHF) 最常见、最直接的致死原因。
有关肝性脑病的原因，人们提出了众多假说，如氨中毒学说、假性神经递质学说、γ-氨基丁酸学说、内毒素学说等，但在所有类型的肝性脑病患者和急、慢性肝功能衰竭动物模型中均观察到动脉以及脑组织中氨浓度的增高。
近年来的研究进一步认为氨中毒所致的脑能量代谢障碍是肝性脑病最早出现、最关键的机能变化，且高氨血症 (hyperammonia，HA) 的发生以及由此而引发的脑灌注改变、神经递质异常聚集等病理性改变，在各种原因所致肝功能衰竭，尤其在急性肝功能衰竭 (acute liver failure，ALF) 中，是严重肝性脑病发生的核心因素。
一、正常大脑的氨代谢
氨是机体正常代谢的产物，主要由氨基酸脱氨基作用产生，在脑胶质细胞中代谢产生的氨可直接与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，谷氨酸可再与一分子氨结合生成谷氨酰胺，此两步均为耗能过程:
NH3+α-酮戊二酸+NADH++H+=谷氨酸+NAD+
NH3+谷氨酸+ATP=谷氨酰胺+H2O+ADP+Pi
氨以无毒形式通过神经胶质细胞胞浆运输，主动转运跨过血脑屏障，进入血液到达肝脏，在肝脏内又通过鸟氨酸循环耗能生成尿素或经肾脏重新转化为NH3与肾小管内H+结合生成NH4+ (铵) ，以铵形式排除体外。其中氨在肝脏中合成尿素是维持体内氨代谢平衡的关键。
二、肝功能衰竭时的有氧代谢
最近的研究使用13NH3正电子断层扫描 (positron emission tomography，PET) 检查发现在人HE中脑氨水平异常增高达到毒性水平，同时提示中枢氨代谢率异常增高。
急性肝衰动物模型以及体外细胞培养证实，氨可通过影响谷氨酸代谢、三羧酸循环 (tricarboxylic acid，TCA) 和呼吸链等多个环节干扰中枢神经的能量代谢，其中在氨转化为谷氨酰胺的过程中过度消耗能量是ALF脑水肿发生的主要生化改变。
由于脑缺乏完整的尿素合成功能，中枢系统氨代谢只能通过星形胶质细胞内的谷氨酰合成酶 (glutamine synthetase，GS) 将氨转化为谷氨酰胺进行解毒。高氨血症时胶质细胞中谷氨酰胺合成增多，同时细胞内谷氨酸转运体-1活性下降，在对门脉阻断，药物毒性所致ALF动物模型中以及对ALF患者的脑组织活检中均发现谷氨酰胺在脑组织和脑脊液中的显著增高。在体外培养的胶质细胞中加入氨也可观到谷氨酰胺浓度的增高。
谷氨酰胺通过主动扩散进入细胞间隙内，并且受细胞内pH值的影响，在急性高氨血症时谷氨酰胺在胶质细胞内的浓度增高、细胞内渗透压增高，导致脑水肿的发生。
预先使用GS抑制剂可抑制在氨解毒过程中谷氨酰胺的合成，也能同时降低因血氨增高所致HE动物的死亡率。
在氨通过向谷氨酰胺转化的解毒过程中，需要消耗大量的α-酮戊二酸和NADH，直接导致进入有氧代谢、TCA循环的底物不足。在对CC14所致大鼠ALF模型和急性肝血流阻断所致ALF模型中，使用1H-和31P-NMR测量到不同程度的ATP/ADP及pCr/Cr比值下降。其它一些机制，如降低苹果酸——天冬氨酸穿梭作用减少NADH的产生；抑制TCA循环中的限速酶(α-酮戊二酸脱氢酶) 的活性等，都可影响神经细胞的有氧代谢，引起ALF时中枢能量代谢障碍。
由于高氨血症所致的ATP和NADH的生成不足可以直接影响细胞膜Na+-K+-ATP泵[8]和NMDA-受体的活性，导致脑水肿的发生。
Lowry等实验在体外培养的胶质细胞中加入微量的氨即可观察到明显的细胞水肿。
三、肝功能衰竭与无氧代谢
在脑组织线粒体有氧代谢受到抑制，ATP/ADP比值下降的同时，脑胶质细胞可通过增加胞浆内的无氧代谢方式来部分代偿能量供应的不足。通过无氧酵解1分子葡萄糖转化为乳酸或丙酮酸可产生2分子ATP。在ALF患者和动物模型中同样可以发现脑组织和脑脊液中的乳酸水平增高；氨在抑制有氧代谢酶的同时可促进糖酵解酶——磷酸果糖激酶的活性，进一步提高脑乳酸水平。乳酸水平的持续升高可能促进ALF中脑水肿的发生，为证明这一理论，Staub等将培养的胶质细胞暴露于高乳酸溶液中发现有明显的胶质细胞肿胀；同时有人发现低温有助于防止ALF大鼠脑水肿的发生，而此时脑脊液中乳酸水平也保持在正常范围内。
肌醇已被证明是星形细胞内的一种重要渗透压调节物质，可部分维持和调节胶质细胞内的渗透压。
在无脑病患者中，星形细胞内谷氨酰胺聚积所引起的渗透压改变，可能通过肌醇的排出而纠正，因此不会造成细胞水肿，不会引起神经精神症状。
在使用1H-MRS对肝硬化合并肝性脑病患者的脑代谢进行研究时，发现随谷氨酰胺/谷氨酸比率增高的同时可观察到肌醇浓度的降低，并且与临床肝性脑病的严重程度相一致，甚至在亚临床期就已经可以发现类似的改变，提示肝性脑病患者脑组织中肌醇的降低，正是由于星形细胞内谷氨酰胺聚积，造成细胞内渗透压改变而引起的内在平衡机制的调节反应，这一改变随高氨血症的进展、细胞内谷氨酰胺的进一步聚积，使自主调节细胞内渗透压的空间减小，上述平衡被打破，引起了细胞内容积调节机制的紊乱、脑组织内渗透压增加，导致脑组织细胞性水肿 (而非血管性水肿) 的发生，出现脑病症状。
四、脑组织血流动力异常
通常脑组织代谢与脑血流密切相关，脑血流 (CBF) 通过自主调节保证脑血流灌注在平均动脉压波动时保持稳定，以维持正常的脑氧代谢率 (cerebral metabolic rate for oxygen，CMRO2) 并防止脑缺血或脑充血的发生。
ALF时CMRO2较正常时降低，CBF则应相应下调，但对硫代乙酰胺诱发的大鼠ALF模型和急性暴发性肝功能衰竭 (hepatic failure，FHF) 患者的观察中却发现CBF随MAP平行变化，脑血流自主调节能力丧失。此调节功能失调会打破脑内毛细血管内压与组织渗透压之间的平衡，致使水加速进入血管外间隙，导致脑水肿的发生。
这种ALF中的脑组织血流动力异常与高氨血症所致的神经胶质细胞代谢异常有关。神经细胞内表达有神经源性一氧化氮合成酶 (neuronal nitric oxide synthase，nNOs) ，合成的NO小量释放有信使和神经递质样作用，可维持脑细胞的正常生理功能，保护脑细胞免受毒物的侵害，参与脑缺血时CBF调节。但高氨血症时GLU受体亚型NMDA过度激活，细胞Ca++内流增加活化nNOs可引起NO过量合成和释放[21]。在门体分流大鼠中发现nNOs mRNA表达和nNOs酶活力增强。
NO的变化可使颅内动脉舒张并且抑制血管收缩反应CBF升高，从而出现脑充血、增加脑灌注，促进脑水肿的形成。
用电子显微镜观察FHF中的脑组织，常可发现明显的胶质细胞体和终足 (end feet) 的水肿，提示其为细胞性的而非血管性水肿。
五、脑水肿
在对胶质细胞和神经细胞的研究中，细胞内的水分被认为是能独立调节细胞功能和基因表达的重要因素，在肝性脑病中胶质细胞内水分的轻度增加就可能引起明显的功能改变，此时可能尚缺乏明显的颅内压增高的症状，如使细胞内Ca++内流增加；外周型苯二氮卓受体 (peripheral type benzodiazepine receptor，PBR)活性的改变；影响多种细胞膜离子通道和氨基酸的转运等。
在肝性脑病中发现的多种病理生理改变都至少部分与胶质细胞的水肿有关，如氨解毒和细胞内水肿改变了细胞内pH值，从而影响神经转运过程和神经传导；细胞膜转运功能的改变使血脑屏障的通透性增加；抑制胶质细胞对r-氨基丁酸 (GABA) 的摄取，使细胞外GABA水平升高、增强GABA能抑制性递质的效应等。
综上所述，多个因素参与ALF中脑水肿的形成，其中主要包括了高氨血症引起的脑能量代谢改变、血流改变，以及由于胶质细胞内水增加后导致的一系列细胞代谢和功能的改变，其间的相互关系较为复杂，许多机理尚建立在实验动物上，部分解释尚存矛盾和疑惑。进一步探讨脑水肿形成的分子机制，为治疗提供理论依据，从而选择最佳的治疗切入点将对改善ALF的预后大有裨益。
文献出处：廖承德,韩丹,宋光义.高氨血症与急性肝性脑病[J].云南医药,2005(02):166-168.