狒狒巴拉姆希阿米巴合并人疱疹病毒6A脑炎一例
阿米巴原虫可分为自由生活的阿米巴和溶组织阿米巴。某些自由生活的阿米巴可引起致死性脑膜脑炎，其中的福氏耐格里属阿米巴导致爆发性、快速致死性的原发性阿米巴脑膜脑炎（primary amebic meningoencephalitis,PAM），棘阿米巴属和巴拉姆希属中的部分虫株可引起亚急性到慢性的肉芽肿性阿米巴脑炎（granulomatous amebic encephalitis,GAE）。
阿米巴脑炎临床罕见，病情重，预后差。诊断主要依靠尸检或分离出病原体，随着二代测序的应用，其诊断率较前提高。
病毒性脑炎常见病原体为单纯疱疹病毒，人类疱疹病毒较为少见，有报道提示免疫正常及免疫缺陷患者均可感染。两者合并感染更加少见，国内外尚无相关病例报道，且因感染病变范围广泛、程度重，每种病原体感染均可致死，合并感染后预后极差。现将1例狒狒巴拉姆希阿米巴合并人疱疹病毒6A脑炎报道如下。
临床资料
一般资料与发病：患者男性，69岁，农民。主因头痛伴发热12d，烦躁1d入院。
患者12d前无明显诱因突然出现头痛，伴发热，体温最高达39.2℃，发热时出现言语不清。伴左侧肢体无力，能持物、自行行走时向左侧偏斜。就诊于当地医院查头颅MRI示延髓异常信号，考虑脑梗死。经改善循环、抗病毒、抗细菌等治疗无好转。1d前出现烦躁、肢体挥动，发热时明显。
既往脑梗死3年余，高血压2年，否认冠心病史。未到过疫区及牧区，未接触疫水。
查体：T 38.2℃，P 94次/分，R 20次/分，BP152/90mmHg(1mmHg=0.133kPa）。谵妄状态，构音障碍，反应力、定向力稍差。四肢可见自主活动，肌张力正常，四肢腱反射（++），双侧双划征（+），感觉系统、共济运动及kernig征检查欠合作。
辅助检查：
头颅MRI：延髓异常信号；双侧额顶叶皮质下、半卵圆中心、侧脑室旁及基底核区多发缺血变性灶；颅脑动脉硬化改变。
胸部CT：两肺树芽症，考虑小气道炎性改变。脑电图广泛中度异常。心电图：1、窦性心律，2、ST V2、V3、V4、V5、V6压低，ST I、II、avF略压低。血常规：白细胞计数10.80×109·L-1（参考区间：3.50×109·L-1～9.50×109·L-1），中性粒细胞90.00%（参考区间：40.00%～75.00%），淋巴细胞5.10%（参考区间：20.00%～50.00%）。红细胞沉降率：18 mm·h-1（参考区间：<15 mm·h-1）。生化全项：Na 126.1mmol·L-1（参考区间：137.00mmol～147.00mmol·L-1），余未见异常。
术前四项HIVAb：-，梅毒抗体：-，HBsAb：+、HBcAb：+。甲功五项：s-TSH 0.123mIU·L-1（参考区间：0.35mIU～4.31mIU·L-1),FT3 2.09pmol·L-1（参考区间：2.76pmol～6.45pmol·L-1),FT422.80pmol·L-1（参考区间：8.75pmol～22.00pmol·L-1）。
自身免疫性抗体：阴性。芯片癌检：铁蛋白333.87ng·mL-1（参考区间：0ng·～322.00ng·mL-1）。G试验：阴性。降钙素：考虑局部感染。血培养：阴性。
治疗：入院后诊断：1.中枢神经系统感染2.脑梗死3.电解质紊乱低钠血症4.肺部感染。
给予头孢曲松钠他唑巴坦钠、膦甲酸钠、更昔洛韦、硫酸氢氯吡格雷、阿托伐他汀钙、谷红、纳洛酮、补钠等综合治疗，腰穿测脑脊液压力为250mmH2O(1mm H2O=0.098k Pa），淡黄色稍浑浊。脑脊液常规：WBC 620×106·L-1；单核细胞比率10.00%，多核细胞比率90.00%；生化：CL 106.4mmol·L-1,GLU 1.52mmol·L-1,PRO3.30g·L-1；细胞学：以嗜中性粒细胞反应为主，激活单核细胞增多；结核PCR、抗酸染色均阴性。
入院第2天抽搐1次，为全身强直-阵挛性发作，根据患者临床表现不能排除特殊细菌感染如李斯特菌，更换抗生素为阿洛西林钠，患者病情无明显好转。第5天脑脊液二代测序（西安微码生物科技有限公司）回报：狒狒巴拉姆希阿米巴（特异序列数130，置信度高）；人类疱疹病毒6A（特异序列数36，置信度高）。脑脊液送北京友谊医院查阿米巴滋养体，结果为阴性。
同时患者气促、胸片示两肺纹理增多紊乱，氧合指数<200mm Hg,BNP 1090pg·mL-1（参考区间：0pg～100pg·m L-1）。考虑重症吸入性肺炎I型呼吸衰竭慢性阻塞性肺疾病急性加重期？心力衰竭。改换抗生素为美罗培南联合莫西沙星抗感染。入院第10天腰穿，压力140mmH2O，淡黄色透明。脑脊液常规：WBC 260×106·L-1；生化：CL 113.4mmol·L-1,GLU 1.76mmol·L-1,PRO 4.10g·L-1；细胞学：以淋巴细胞反应为主。
脑脊液二代测序仍为狒狒巴拉姆希阿米巴（特异序列数123，置信度高）；人类疱疹病毒6A（特异序列数71，置信度高）。经家属同意于第11天予两性霉素B脂质体，首次7mg，次日增加至24.5mg，联合治疗期间，患者嗜睡，可唤醒，清醒时间延长，间断发热，体温较前下降，最高达38.5℃。
但第13天加量至42mg时患者烦躁等不适反应逐渐显著，多项指标明显异常，包括心肌酶、肌钙蛋白、BNP、转氨酶、凝血功能等，因不良反应大停用该药。第15天复查头颅DWI提示中脑左侧份、脑桥左侧份、右侧基底核区、丘脑弥散受限信号（图）。
转归：因合并应激性消化道溃疡，多器官功能障碍，患者转入神经内科重症监护室进一步治疗。患者病情危重，合并脓毒性休克、压疮、消化道出血、下肢静脉血栓，予以人免疫球蛋白、人血白蛋白、普通冰冻血浆、红细胞等治疗。患者病情无缓解，入院42d后自动出院后死亡。
讨论
狒狒巴拉姆希阿米巴脑炎（Balamuthia amebic encephalitis,BAE）属于自由生活的阿米巴致病，为肉芽肿性阿米巴脑炎。于1986年美国圣地亚哥野生动物园中死于神经系统疾病的狒狒脑组织的尸检中首次发现[1]。狒狒巴拉姆希阿米巴存在于土壤中，进入中枢神经系统的方式可能是通过呼吸道或皮肤病变，然后是血源性传播，破坏血-脑脊液屏障，或可能通过嗅觉神经上皮直接侵袭[2]。
这种感染的高风险人群包括艾滋病、癌症、肝病或糖尿病患者、接受免疫抑制药物的人和酗酒者[3]。本例患者检查丙肝抗体为阳性，属易感人群。即使患者免疫功能较强，狒狒巴拉姆希阿米巴仍可致脑炎，甚至导致死亡。
BAE尚无明确诊断标准，其症状、影像学检查等表现复杂多样，无明显特异性，不易识别。诊断具有挑战性，主要依靠病史、临床表现、辅助检查等。其临床表现包括头痛、发热、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、癫痫发作、颈强直、嗜睡、精神异常、构音障碍、脑神经麻痹（III、IV、VI、VII和/或XI）、偏瘫、共济失调、眼球震颤、吞咽困难、舞蹈样手足徐动症等[4]，严重者至昏迷和死亡。若同时出现呼吸道症状、皮肤溃疡等应考虑BAE诊断。
影像学上可出现严重的局灶性坏死和脑水肿、占位性病灶，与脑肿瘤、疱疹性脑炎不易鉴别，病灶还可呈现环形强化、脓肿，易被误诊为脑囊虫病等，病变可累及颞叶、额叶、枕叶、顶叶、小脑、丘脑、基底核（包括尾状核）和脑干[5]。继发于阿米巴病的血管炎可引起小血管阻塞，导致脑梗死。
本例出现的颅内多发性MRI异常信号，可能为阿米巴损伤血管内皮，导致细胞因子释放，穿过血-脑脊液屏障，出现肉芽肿性炎症、血栓栓塞事件，增加血管通透性，最终导致坏死[6]。脑脊液中淋巴细胞增多（有认为单核细胞增多），葡萄糖正常或稍低，蛋白升高；另外，病原学检查包括免疫荧光、PCR、血清特异性抗体、分离培养、组织活检等检测可明确诊断。
本例患者脑脊液中未分离出阿米巴滋养体，这可能与标本送检时间较长（一般要求留取标本后立即送检）、送检过程中保温欠佳（冬季需30度保温措施以保持阿米巴滋养体的活动力）、标本量少、灵敏度较低等多因素有关；而二代测序结果阳性，是由于该检测方法直接从脑脊液中提取全部微生物的核酸序列，其敏感性相对较高，而宏基因组深度测序是难以诊断的狒狒巴拉姆希脑炎患者的一种快速诊断工具[7]。
对于BAE的治疗，除对症治疗外，在2017年美国疾病预防控制中心（CDC）推荐采用喷他脒羟乙磺酸盐、米替福辛、氟康唑、氟胞嘧啶、磺胺嘧啶和大环内酯类抗生素（阿奇霉素和/或克拉霉素）进行抗菌治疗[8]。
Shehab等[4]分析多例成功治疗的患者，发现米特福辛可跨越血-脑脊液屏障，达到有效CSF药物浓度。Kangussu-Marcolino等[9]研究发现许多高价值的化合物（plicamycin,TG02等）对于自由生活的阿米巴（包括狒狒巴拉姆希阿米巴）致病有杰出效果，现处于试验阶段。目前缺乏大量循证医学证据来制定针对BAE的标准化治疗方案。
BAE病死率极高，一方面是由于颅内病变可导致颅高压且不易控制，患者罹患脑疝风险增加，另一方面因病情危重，长期卧床，应激性溃疡、肺部感染、泌尿系感染、下肢静脉血栓、多器官功能障碍等均影响患者预后。BAE的病死率高达95%以上。Cary等[10]回顾过去10年英文文献报道的29例病例，有15例是1～12岁的儿童，只有1例报道存活。而国内明确诊断为BAE的病例报道仍匮乏。
人类疱疹病毒6型（human herpes virus 6,HHV-6）是1986年发现的一种新病毒，具有疱疹形态和嗜淋巴细胞性，根据不同的抗体反应性、T细胞克隆反应性等可分为HHV-6A与HHV-6B[11]。HHV-6B是幼儿急疹的病原体，尚未发现HHV-6A是何种疾病的病因。其在发达国家的患病率较低，在非洲的患病率较高[12]。同其他疱疹病毒，HHV-6病毒会潜伏终生，通常无症状[13]。
HHV-6感染后可潜伏至机体免疫力低下时再激活，导致神经系统损伤，典型表现为边缘脑炎，也可能发展为心肌炎、肝炎、血小板减少症和噬血细胞综合征等[12]。然而，HHV-6脑膜脑炎也可出现在免疫健全的患者中，推测其发病机制是病毒的重新激活[14]。
Sugita等[15]也发现不论机体免疫系统是否健全，HHV-6与中枢神经系统的严重感染有关，HHV-6A较HHV-6B嗜神经细胞性更为明显，眼部炎症性疾病也与HHV-6A感染、再活化相关。与神经系统相关的损伤包括急性脑炎、脑膜炎、颞叶癫痫、吉兰-巴雷综合征（GBS）、多发性硬化（MS）、神经胶质瘤等，严重时甚至危及生命，未发现与慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）相关性[16,17,18]。
HHV-6脑炎的诊断具有一定难度，其临床表现为头痛、发热、癫痫、近记忆力减退、逆行性遗忘、精神行为异常、斑丘疹等[19,20]。头颅影像学检查可见海马、杏仁核、颞叶内侧、边缘结构等部位信号异常。脑脊液常表现为轻度的细胞增多和蛋白升高，脑脊液HHV-6 DNA、血清学、病毒培养等的检测也是协助诊断的重要依据。目前没有化合物被批准用于HHV-6感染的临床治疗，且缺乏指南指导临床医生处理HHV-6脑炎，需谨慎使用目前可用的抗病毒药物[21]。通常按照治疗巨细胞病毒感染的推荐药物用于HHV-6的治疗，主要为更昔洛韦、西多福韦及膦甲酸[22]。
狒狒巴拉姆希阿米巴、人疱疹病毒6A感染所致脑炎均可见于免疫正常及免疫缺陷个体，严重者均可致死亡，预后不良。目前关于两者合并感染尚无相关研究及病例报道。结合本例患者发现二者合并感染较单独病原体感染病情急，进展快，神经系统表现更复杂多样，其症状相互重叠，缺乏特异性，难以识别，明确诊断困难，且多脏器功能受累、一般情况更差，患者需抗感染用药种类多，但耐受性差，不良反应明显，最终因病情严重伴治疗受限死亡。
临床二者合并感染预后更差，需详细询问病史，仔细查体，更重要的是根据病情及时完善脑脊液及影像学检查等明确病原体，早期诊断，及时予以多种药物（如喷他脒羟乙磺酸盐、米替福辛、氟康唑、氟胞嘧啶、磺胺嘧啶和大环内酯类抗生素抗狒狒巴拉姆希阿米巴感染，更昔洛韦、西多福韦及膦甲酸抗HHV-6感染）积极联合治疗，同时加强一般护理及其他脏器的保护，即便如此，预后仍然很差。
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文献出处：袁冬娟,姜虹,肖蓓蕾,刘琳,温雅,蒋晋博,郑禄禄,田新英.狒狒巴拉姆希阿米巴合并人疱疹病毒6A脑炎一例[J].脑与神经疾病杂志,2020,28(06):345-349.