2020年美国血液学会(ASH)年会亮点大盘点
2020年12月5日-8日，美国血液学会(American Society of Hematology, ASH)第62届年会盛大召开。这是全球血液学领域一年一度的最高规格盛会，代表了该领域全球最高学术水平，展示了相关药物研发的最新进展。
在2020ASH年会上，针对血液学领域疾病的多种疗法百花齐放，异彩纷呈。本文对BCMA靶向疗法研发热潮、第三代BCR-ABL激酶抑制剂、差异化的BTK抑制剂，以及针对镰状细胞病和地中海贫血的基因疗法，进行简要评论介绍。
BCMA靶向疗法研发热潮
对于患者来说，BCMA(B细胞成熟抗原)靶向疗法领域取得的众多成功无疑是大好消息，然而对于制药公司则意味着仍需要在更佳的疗效方面展开激烈竞争。除了强生和传奇生物的CAR-T疗法外，鲜有其他疗法能成为显著的赢家。目前，针对BCMA开发的靶向疗法超过20种，主要包括3类：CAR-T疗法，以强生/传奇生物、BMS/bluebird、诺华为代表；双特异性抗体，以安进为代表；ADC(抗体药物偶联物)，以GSK为代表(图表1)。
图表1. 针对多发性骨髓瘤的多种BCMA靶向疗法(可点击放大)
来源：PMID: 31277554，中康产业资本研究中心
2020年8月，GSK的ADC药物Blenrep(belantamab mafodotin, GSK2857916)获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过至少4种疗法(包括一种抗CD38抗体、一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂)的复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者。这是全球首个获批上市的BCMA靶向疗法，然而其对视力损害的不良反应，以及它相对于目前正在研发的其他疗法的有效性，使得其市场前景并不十分乐观。
阿斯利康也在研发一款BCMA靶向ADC药物MEDI2228，然而在本届ASH年会的报告中，该药具有更高的视力损伤比例。试验中的每位患者最终都停止了治疗，其中2/3是因为不良事件。
安进的双抗AMG 420是首批进入临床的BCMA/CD3双抗之一，此款BiTE(双特异性T细胞接合器)基本作用机制是将T细胞与肿瘤细胞桥接。然而在试验中，服用该药的患者一直表现出较高的感染率，相比其他BCMA靶向疗法黯然失色。安进正在开发的具有更长半衰期的BiTE疗法AMG 701的缓解率仅为36%。
在安进的双抗以外，有一些在研BCMA/CD3双抗具有良好的缓解率。再生元的REGN5458显示63%的缓解率和6个月以上的PFS(无进展生存)，强生的teclistamab的缓解率为73%，艾伯维/Teneobio合作的TNB-383B的缓解率为80%。
以上双抗与CAR-T疗法的原理相似，都是试图将T细胞导向肿瘤细胞，直觉认为相比必须为每位患者定制的传统自体CAR-T疗法，双抗更容易生产和管理，便于更早和更大规模地使用。然而，试验数据泼了冷水，约有40%-50%接受双抗的患者出现细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)，与CAR-T疗法相比在安全性方面的优势并不足够显著。这意味着，为了保证安全性，患者必须在大型医院接受双抗或CAR-T治疗，以确保有训练有素的医护人员和良好的设施来及时处理CRS。
为了使CAR-T疗法更加及时并且量产，有一些企业在开发同种异体CAR-T，或者称为“现货(off-the-shelf)”CAR-T、即用型CAR-T。本届ASH年会上，Allogene的同种异体BMCA CAR-T疗法ALLO-715在治疗复发/难治性MM的临床I期试验中显示出60%的缓解率，但是与自体BMCA CAR-T疗法的缓解率(BMS/bluebird的bb211为82%、强生/传奇生物的JNJ-4528为97%)相比，仍有不小的差距。
第三代BCR-ABL激酶抑制剂
BCR-ABL是人体9号染色体上的癌基因c-ABL和22号染色体的断点簇集区(BCR)形成的融合基因，使相应的酪氨酸激酶持续激活而引起细胞异常增殖，是治疗CML((慢性髓系白血病)的重要靶点。BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)至今已历三代，第一代抑制剂imatinib(伊马替尼)上市后，发现靶点发生了T315I等十几种耐药突变；第二代抑制剂nilotinib(尼罗替尼)、dasatinib(达沙替尼)和bosutinib(博舒替尼)对大多数突变有效，但对T315I突变仍无效；第三代药物ponatinib(普纳替尼)虽然对T315I突变有效，但是有显著的血管风险，导致该药在上市后被暂时撤出市场。
在本届ASH年会上，诺华公司报道了第三代抑制剂asciminib(ABL001)的III期研究ASCEMBL的结果。该研究在对至少2种抑制剂耐药或不耐受的费城染色体阳性CML慢性期(Ph+CML-CP)患者(n=233)中开展。在治疗第24周，asciminib组的主要分子学反应(MMR，指体内白血病细胞经PCR检测小于0.1%)几乎是辉瑞的bosutinib(博舒替尼)组的2倍(25.5% vs 13.2%,p=0.029)，而且完全细胞遗传学反应(CCyR，即骨髓细胞的细胞遗传学检测未发现费城染色体)也更高(40.8% vs 24.2%)。安全性方面，asciminib组和博舒替尼组≥3级不良事件的发生率分别为50.6%和60.5%，因不良事件而中止治疗的患者比例分别为5.8%和21.1%。
诺华估计，约有10%-15%的患者最终选择三线治疗，但有55%的患者对现有药物不耐受，失败率高达75%。后线治疗的缓解预期不如初始治疗缓解明确，主要分子反应(MMR)对于III期研究ASCEMBL来说是一个比较实际的终点。研究认为MMR是治疗获益的有力指标，尤其是在短期内达到的情况下。
Asciminib特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋(STAMP)，将BCR-ABL1锁定在非活性构象，而目前已批准的抑制剂都是与激酶的ATP结合位点相结合。Asciminib起到别构抑制剂(allosteric inhibitor)的作用，对天然和突变的BCR-ABL1具有高选择性，包括T315I突变体(图表2)。
图表2. Asciminib与BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰位点结合(可点击放大)
来源：N Engl J Med 2019; 381:2315-2326，中康产业资本研究中心
在本届ASH年会上，中国本土创新药企亚盛医药也口头报告了第三代BCR-ABL/KIT多激酶抑制剂HQP1351(olverembatinib, 奥瑞巴替尼)治疗既往抑制剂耐药的CML的II期关键性研究进展，这是该药连续第三次入选ASH年会口头报告。本次报告更集中地报道了存在T315I突变的TKI耐药患者使用HQP1351后的疗效和安全性。
研究入组了23例加速期(CML-AP)患者和41例慢性期(CML-CP)患者，80%的患者都经历了两种以上TKI的治疗。在针对加速期患者的CC202研究中，中位随访时间8.2个月，主要血液学反应(MaHR)为78.3%，其中完全血液学反应(CHR)为60.9%，主要细胞遗传学反应(MCyR)为75.6%，其中39.1%获得完全细胞遗传学反应(CCyR)，26.1%的患者达到MMR。在针对慢性期患者的CC201研究中，中位随访时间7.9个月，MCyR为75.6%，其中65.9%获得CCyR，48.8%的患者达到MMR(图表3)。数据显示，HPQ1351在伴有T315I突变的TKI耐药的CML慢性期和急性期患者中均具有良好的疗效，且随治疗时间延长，缓解率和缓解深度会进一步增加。
图表3. CML慢性期患者(CC201)和急性期患者(CC202)的有效性概况
来源：2020ASH，中康产业资本研究中心
差异化的BTK抑制剂
BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂已不新鲜，伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼已先后上市，全球有数以万计的癌症患者使用这些药品，主要用于白血病和某些类型的淋巴瘤。然而，患者通常在用药一段时间后产生耐药性，对于像MCL(套细胞淋巴瘤)这样高度侵袭性的癌症，在耐药后患者通常没有任何药物选择。
目前上市的BTK抑制剂都是通过共价键与BTK受体不可逆结合，从而阻断活性。患者最终出现BTK基因突变，最常见的是C481突变，使得这些不可逆抑制剂不能再与变异后的BTK结合。礼来旗下Loxo Oncology研发的LOXO-305与传统的不可逆抑制剂不同，它与BTK可逆性结合，在C481突变的情况下仍保持活性，同时避开其他BTK抑制剂牵涉的非靶向激酶。该药可在患者血液中停留足够长的时间，每日只需服用一次。
本届ASH年会上，Loxo公司公布了LOXO-305治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小细胞淋巴瘤(SLL)全球I/II期临床试验BRUIN的最新数据。研究入组323例患者，包括170例CLL/SLL患者，其中86%接受过BTK抑制剂、90%接受过抗CD20抗体、82%接受过化疗、34%接受过ventoclax(BCL-2抑制剂)、21%接受过PI3K抑制剂、6%接受过CAR-T、2%接受过异基因移植。中位CLL患者接受了3个治疗线，与其它BTK抑制剂的试验相比这是一个重度的预治疗人群。在可评估的139例患者中，中位随访时间6个月时，总体缓解率(ORR)为63%(88/139)，在随访10个月或更长的患者中，ORR提高到86%(25/29)。无论先前BTK抑制剂停药原因或BTK突变状态如何，ORR具有一致性。在先前接受过所有类别可用疗法的患者中，观察到相似的ORR(图表4)。
图表4. LOXO-305在BRUIN研究中对CLL/SLL的疗效(可点击放大)
来源：2020ASH，中康产业资本研究中心
Loxo公司计划对BTK预治疗的CLL/SLL患者启动2项全球随机III期临床试验，探索LOXO-305作为单药疗法及组合疗法的疗效。此外，Loxo还计划2021年启动一项全球随机头对头优越性III期研究，在一线治疗CLL/SLL上与全球首个BTK抑制剂伊布替尼正面PK。LOXO-305能否成为BTK抑制剂中的me-better，令人期待。
镰状细胞病和地中海贫血的基因疗法
基因疗法在本届ASH年会上大放异彩，Vertex与CrisprTherapeutics合作开发的CTX001已在11月发布了7例患者的良好数据，此次会议上又披露了另外3例患者的良好试验结果。在接受CTX001治疗的患者中，全部7例地中海贫血(TDT)患者均达到了输血不依赖，全部3例镰状细胞病(SCD)患者均无血管闭塞危象。在这两组患者中，血红蛋白临床意义上的增加都在一段时间内得到了维持。
CTX001是一种在研自体CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白(HbF, foetal haemoglobin)。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，可以弥补TDT和SCD患者中异常血红蛋白无法正常携带氧气的功能缺陷。CTX001通过对BCL11A进行基因编辑，上调HbF的表达，从而缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象。
针对镰状细胞病的临床I/II期试验Climb SCD-121(NCT03745287)的主要终点是，从CTX001输注6个月后开始，HbF(胎儿血红蛋白)占全部血红蛋白20%或以上，并持续至少3个月的患者的比例。目前可评估的3例患者在最近一次随访中，HbF在全部血红蛋白中占比31-48%，总血红蛋白水平为11.5-13.2g/dL(图表5)。
图表5. 接受CTX001治疗的SCD患者达到并维持了临床意义的HbF和全部Hb(可点击放大)
来源：2020ASH，中康产业资本研究中心(HbA成人血红蛋白，HbS镰状血红蛋白)
CTX001针对地中海贫血的临床I/II期试验ClimbThal-111(NCT03655678)入组输血依赖的患者，包括最严重的β0/β0 亚型。试验的主要终点是从CTX001输入3个月后开始，输血减少50%至少持续6个月的患者比例。结果显示，在接受CTX001治疗后2个月，全部患者均不需要再输血。在随访时间1.8-20.5个月范围内，所有患者均未输血。在7例至少随访3个月的患者中，血红蛋白的中位水平为11.5g/dL。在试验中，最严重的的患者应答良好，其中2例具有严重的β蛋白突变IVS-I-110，另外1例β0/β0患者(图表6)。
图表6. 多种基因型地中海贫血患者中持续增长的HbF和全部Hb(可点击放大)
来源：2020ASH，中康产业资本研究中心
虽然现有初步结果良好，但是Vertex/Crispr仍然需要在更多的患者中验证CTX001的安全有效性，并进行更长时间的随访。针对镰状细胞病的试验Climb SCD-121和针对地中海贫血的试验Climb Thal-111的最初试验方案是计划各招募45例患者。
结 语
一如既往，2020ASH年会带来了全球血液学领域最前沿、最激动人心的进展，细胞疗法、基因编辑疗法的进展是其中相对较新的领域。除了对新疗法、新靶点的勇于探索，对已知领域更佳疗法的寻觅也不可忽视。可喜的变化是，除了传统的成熟医药市场，来自中国的声音(传奇生物、亚盛医药等)愈来愈多。