免疫治疗PD-1/PD-L1为什么会耐药？
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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恶性肿瘤是什么？
恶性肿瘤则是人们习惯所说的“癌症”。恶性肿瘤从组织学上分为上皮性的癌和非上皮性的肉瘤及血液癌。恶性肿瘤细胞已经失去了控制，像一匹匹脱缰的野马，它们会无限制的繁殖，瘤体无限扩增，压迫重要的血管、神经、脊髓，同时还会侵蚀周围的组织，甚至侵犯重要的脏器，还会通过血液等途径转移至人体其他脏器甚至骨骼。
正常原癌基因的激活、抑癌基因的失活、DNA修复功能的缺陷等都是形成癌症的根本。致癌原因可能是遗传、环境污染，不良生活习惯、病毒感染、辐射等。比如肝炎是发生肝癌的一个最重要的原因。
免疫治疗耐药原因？
1 肿瘤新抗原负荷 随着免疫检查点抑制剂的广泛应用, 耐药成为免疫治疗发展的重大阻碍, 如何克服患者的耐药成为亟待解决的问题。Rizvi等对经过免疫治疗的NSCLC患者进行研究, 发现其新抗原负荷与疗效明显相关, 提示新抗原负荷可能是理解耐药机制和克服耐药的关键。在这项研究中, 对pembrolizumab有持久疗效的NSCLC患者体内的新抗原负荷明显高于无持久疗效的患者, 且高新抗原负荷与PFS改善相关。另外, McGranahan 等也发现新抗原的异质性可能影响整体的新抗原负荷水平, 进而影响PD-1/PD-L1单抗的治疗效果。有关新抗原负荷与PD-1耐药机制的关系还需更进一步的研究。
2 肿瘤免疫与代谢 研究发现, 在肾癌 (renal cell carcinoma, RCC) 中适应缺氧的因子水平显著上调, 且葡萄糖醛酸化、营养物质转运相关分子过度表达, 这可能是RCC对抗PD-1 治疗出现耐药的一种以满足细胞快速增殖的能量需求 的代谢转变。其中, 以促进细胞清除毒素和外源性亲脂性化学物质为主要作用的UGT1A6是与抗PD-1治 疗耐药相关的单一高表达分子, 且其他的UGT1A家族成员及构成化学防御的溶质载体的表达也上调, 这可能导致以UGT1A6为代表的分子对肿瘤细胞毒素的 清除能力增强, 使其更有利于与免疫系统的竞争。抗PD-1治疗耐药的RCC中代谢基因的过度表达反映 了肿瘤通过竞争肿瘤微环境 (tumor microenvironment, TME) 内的葡萄糖等重要营养物质来限制肿瘤特异性 浸润T细胞的反应性, 介导耐药的发生。PD-1能通过影响肿瘤浸润T细胞代谢、改变相关代谢信号通路基因的表达, 进而诱导耐药的发生, 提示可能在肿瘤代谢通路的研究中发现新的靶点, 与抗 PD-1单抗联用将起到逆转耐药的治疗效果。
3 肿瘤微环境 1) 肿瘤内在因子 临床研究表明, 只有存在浸润性T细胞 (即一定CD8+ T细胞浸润数量) 的患者, 才对 PD-1抗体治疗响应。因此, 针对浸润性T细胞的相关 研究可能会对如何提高患者的治疗响应率有所启发。有研究发现, 细胞内在因子和致癌信号是影响浸润性 T细胞水平的重要因素之一。WNT信号转导通路是动物中主要的生长调控途径, WNT通路下游的T细胞因子 (TCF) 与β-连环蛋白结合直接介导基因表达, 促进细胞生长增殖。该研究表明, WNT通路中β-连环蛋 白的过度表达与黑色素瘤中肿瘤特异性T细胞的浸润 减少密切相关——β-连环蛋白基因的突变导致β-连环蛋白异常的稳定, 从而持续与核内受体TCF结合促 使一些基因的大量表达; CCL4细胞因子表达的缺失导致了APC细胞特别是树突状细胞的缺失, 进而抑制了肿瘤相关抗原激活T细胞的过程的发生。2) 炎症环境 转移性黑色素瘤的病变分析结果显示, 间充质和抑制性炎症转录表型与PD-1抑制剂耐药相关。CD8+ T细胞在侵袭性肿瘤边缘的存在以及肿瘤中PD-L1高表达与治疗反应率正相关, 说明存在持续的炎症反应, 但也并不尽然, 有待进一步确证。
4 表观遗传—DNA甲基化 DNA甲基化和表观遗传因子组蛋白-赖氨酸N-甲 基转移酶 (enhancer of zeste homolog 2, EZH2) 可能是介导黑色素瘤免疫治疗耐药的重要机制: DNA甲基化阻碍了IFN的转录, 而E2H2的激活影响了RAS、 PI3K、 DNA 修复等信号通路进而增加DNA甲基化水平。CpG位点的DNA甲基化是癌症中最常见和最稳定的表观遗传变化。高甲基化通过抑制识别癌细胞所需的内源性干扰素反应来限制免疫检查点阻断免疫治疗; 而整体低甲基化也会导致PD-L1和抑制性细胞因子 IL-6、VEGF的表达增加, 并伴有上皮-间质变化, 可导 致免疫抑制。目前, 对这些相互对照的甲基化状态的 驱动因素尚不清楚。此外, DNA甲基化在细胞毒性T细胞 (cytotoxic T cells) 耗竭中也起着关键作用, 而这种耗竭与肿瘤进展有关。因此, 表观遗传药物与免疫检 查点抑制剂的联合使用为突破耐药带来新的可能。
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