免疫治疗PD-1/PD-L1耐药后治疗措施有哪些？
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
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免疫治疗目前除了厂家、媒体的宣传外，肿瘤患者之间的口口相传，把“免疫治疗PD-1/PD-L1”推向了神坛。不管是手术治疗后的患者希望通过免疫治疗来预防复发，还是一些刚检查的肿瘤患者希望通过免疫治疗达到治愈，更有晚期临终（只能卧床、不能进食等）的患者想抓住免疫治疗这根救命稻草。目前的免疫治疗PD-1/PD-L1虽然疗效显著，但是即便PD-1/PD-L1起效后，还有15%-35%的患者会产生耐药。因此，如何解决免疫耐药后的治疗问题是免疫治疗领域的研发重心。
今日邱医生给大家分享一些最新数据。
1、CMP-001与K药联合治疗K药耐药恶性黑色素瘤
CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，内核为一个30个碱基的天然DNA片段。CMP-001的主要靶点是链接天然和获得性免疫系统的树状细胞（DC）表面TLR，通过激活DC而释放一些细胞因子如一型IFN而激活获得性免疫系统清除肿瘤。
CMP-001，跟一般的药物不同，为瘤内给药，就是直接注射到肿瘤中。
此次， SITC年会上一位来自匹斯堡大学的Kirkwood教授汇报了TLR9激动剂CMP-001单药或与K药联合在K药耐药恶黑患者的一个二期临床结果。联合组应答率为25%、包括6例CR，28位应答患者的中值PFS估计超过16.9个月（尚未达到）。单药组24位患者有5例PR、但持久性较复方组更差。从此次会议公布的是数据来看，CMP-001可以一定程度上逆转恶性黑色素瘤中的PD-1耐药性，这为部分免疫治疗后耐药的患者带来了新的希望，希望后续有更加扩大化更加成熟的数据结果！
2、NC318逆转免疫治疗PD-1/PD-L1耐药
NC318是Siglec15的单抗。2019年SITC（癌症免疫治疗学会年会）公布了NC318的I期研究结果。一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型，使用的剂量从8mg-1600mg/kg。
其中有13例非小细胞肺癌患者入组，全部之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经NC318治疗后，在可评估的10位患者中， 1例完全缓解，1例部分缓解，3例疾病稳定超过16周，另有3例刚开始治疗仍未评估。如下图所示，
下图给大家介绍一个病灶完全消失的病人，患者为PD-L1表达为弱阳性（1-50%），Siglec15表达未知的56岁NSCLC，接受过化疗和纳武利尤单抗（O药）治疗，疗效评价为稳定，之后疾病进展。随后使用NC318剂量为8mg，每两周静脉滴注一次。治疗8周后疗效评价为部分缓解，16周靶病灶消失，32周时所有病灶消失，完全缓解，目前患者持续治疗时间超过49周（约12个月）。
NC318的安全性良好，最常见的治疗相关性不良反应包括腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、脂肪酶和淀粉酶升高。只有淀粉酶和脂肪酶升高达到3-4级不良反应，其余均为1-2级。
3、O药+ Sitravatinib治疗难治性尿路上皮癌
Sitravatinib是一款RTK抑制剂，它能够抑制几种类似的RTKs，包括TAM（Tyro3/Axl/MERTK），VEGFR2和KIT。通过抑制这些RTKs，sitravatinib能够起到多种调控免疫系统的作用，包括将具有免疫抑制功能的M2巨噬细胞转化M1巨噬细胞，扩展CD8阳性T细胞数目，降低具有免疫抑制能力的调节性T细胞（Treg）和髓源抑制细胞（MDSCs）细胞的数目。
在一项II期多中心研究中，纳入了既往铂类化疗进展及PD1耐药的晚期尿路上皮癌患者，使用O药+ Sitravatinib治疗。
在22例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为27.27%（包括1例完全缓解CR），疾病控制率（DCR）达95%。4例获得缓解的患者已经接受超过6个月的治疗。
这种组合为尿路上皮癌患者带来新方案，更为以后其他癌种PD1耐药后的新选择。
4、ONCOS-102联合K药难治性晚期黑色素瘤
ONCOS-102是一种腺病毒，当然经基因修饰过，能够选择性地感染癌细胞并在其细胞内复制，已被证明能够激活免疫系统产生肿瘤特异性免疫反应。其作用机制分为三步：
（1）激活免疫系统：溶瘤病毒直接注射入肿瘤内，感染癌细胞释放癌症特异性抗原；
（2）训练T细胞：抗原提呈细胞（APC）在淋巴结提呈特异性抗原，产生肿瘤特异性T细胞；
（3）攻击癌症：肿瘤特异性T细胞在体内循环，识别病变部位杀死癌细胞。
9例患者接受了3次肿瘤内ONCOS-102注射，随后接受了K药治疗。
该研究第一部分（Part 1）的安全性数据表明：接受两药联合治疗的9例患者中，有3例临床缓解：1例完全缓解CR，2例部分缓解PR，总缓解率ORR为33%。
这验证了假设：溶瘤病毒ONCOS-102，能够免疫激活耐药肿瘤，从而对PD1单抗的再治疗，产生响应。也就是说，溶瘤病毒对PD1具有非凡的增敏作用。
9例患者中有8例CD8+T细胞浸润增加，9例患者活化CD8+T细胞（GrzB+）相对水平均增加。此外，在4例患者的血液循环中发现了T细胞识别的特定肿瘤抗原（MAGE-A1和/或NY-ESO-1）。
这些数据表明，最初的先天性免疫激活成功转化为全身性抗肿瘤免疫反应。
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