百年“神药”阿司匹林又走下神坛？这真是一个长达40年的错误吗？
来源：21新健康（Healthnews21）原创作品
作者：朱萍
实习生：郭骁男、赵晨阳
“给我开点阿司匹林吧？”
“吃点阿司匹林吧。”
诞生于19世纪末的阿司匹林，常常被认为是一种神奇的万能药，一直受到医生、患者的青睐。其应用截至目前已超过百年，与青霉素、安定并列为医药史上的三大经典药物，至今仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是比较和评价其他药物的标准制剂。
它具有抗血栓的作用，能抑制血小板的聚集和释放反应，在临床上用于预防心脑血管疾病的发作。因为解热镇痛、抗炎、抗凝、抗风湿效果好，价格低廉，在中国，阿司匹林几乎成了家家必备的常用药。
不过有意思的是，这款百年神药，在不断开发新的适应症、“老药新用”的同时，近年来也受到不少质疑。从纳豆替代争议到不久前带量采购直接砍价至每片6厘钱，都让阿司匹林备受关注。
01
神奇的万能药
阿司匹林可以说是一种名副其实的“神药”，人类发现它的故事也颇为神奇，这要从一片柳树叶说起。
很早以前，古苏美尔人的泥板上就有用柳树叶子治疗关节炎的记载。古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记录了埃及人至少在公元前二千多年以前，就已经知道干的柳树叶子具有止痛功效。
中国人也很早就发现了柳树的药用价值。《神农本草经》记载，柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛。
公元前400多年前，古希腊被尊为“西方医学之父”的希波克拉底曾提出，用柳树皮的浸泡液可以缓解产妇的阵痛。
1758年，英国神父爱德华·斯通无意间嚼了一片白柳树皮，发现他的关节痛和发热都减轻了。他用同样的方法对50名病人进行治疗，发现这种汁液对治疗发烧非常有效。这位神父兴奋地把实验结果报告给了英国皇家协会，但遗憾的是，当时并没有得到足够的重视。
真正让阿司匹林站到镁光灯下的，是一场战争。
自从发现美洲以后，欧洲人开始用南美进口的奎宁（抗疟药）作止痛退烧药。但在1806年，拿破仑带领的法国海军败给英国海军，欧洲大陆的海外贸易从此被封锁，法国等国家不得不重新利用柳树等易得的止痛药，阿司匹林由此再一次引起了人们的注意。
1828年，法国药剂师亨利·勒鲁克斯（Henri Leroux）和意大利化学家约瑟夫·布希纳（Joseph Buchner）首次从柳树皮中提炼出黄色晶体活性成分，并命名为水杨苷（salicin，C13H18O7），因为它的酸味，人们通常称它水杨酸。
水杨酸具有镇痛解热的功效，但对食管和胃部有强烈的腐蚀作用，通常只有疼痛剧烈的人才服用它。
1853年，法国化学家夏尔·弗雷德里克·热拉尔将从另一种植物——绣线菊中提炼出来的水杨酸，与乙酸和乙酰结合起来，解决了水杨酸腐蚀食管和胃部的问题。但遗憾的是，这位化学家还没有来得及对这种合成药物进行进一步验证，就去世了。
故事往后，出现了一个“至孝”版本。
1897年，德国拜耳公司化学家费利克斯·霍夫曼（Felix Hoffman）给水杨酸分子加了一个乙酰基，通过修饰水杨酸合成高纯度的乙酰水杨酸，并很快通过了其对疼痛、炎症及发热的临床疗效测试。这就是今天的阿司匹林。
据记载，霍夫曼的研究动力源于他父亲服用水杨酸时对药物强烈味道和副作用的抱怨。
而历经百年后，一个新的故事又出现了。2000年底，英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德（Walter Sneader）提出，当时拜耳制药组负责人亚瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün），才是阿司匹林的主要发明人。
据说，瓦尔特·斯尼德几经周折获得拜耳公司的特许，查阅了实验室所有档案，最终确定霍夫曼合成阿司匹林是在犹太科学家亚瑟·艾兴格林的指导下完成的，更准确地说，他是完全采用了艾兴格林提出的路线才获得成功的。霍夫曼“至孝”版本流行起来时，德国已由纳粹掌权，极端的纳粹党不愿承认阿司匹林是由犹太人发明的，于是将错就错把桂冠戴到了霍夫曼头上。
不过，具体哪个版本是真的，都不影响阿司匹林的“封神”之路。
据记载，阿司匹林被正式命名后，拜耳公司给约3万名医生发去了阿司匹林的宣传资料，因此其很快就成了世界上最畅销的药物，并在世界各地设立了生产厂家。
但阿司匹林的命运又随着第一次世界大战而改变。
1914年，一战全面爆发，战火很快席卷欧亚美各大洲，拜耳公司也成了战争的受害者。1919年，拜耳公司的海外资产（包括专利和商标）作为赔偿判给了胜利的同盟国——英国、法国、美国等。其后斯特林药业公司（Sterling Drug）以500万美元的价格，购得拜耳在美国和加拿大的资产，包括拜耳名称和著名商标的使用权。
虽然后来拜耳公司逐步获得了其他国家的阿司匹林商品名，但在很长时间里，在美国这个世界最大的药物市场上，拜耳都只能以另一个名字来销售阿司匹林。直到1994年，拜耳公司才从斯特林药业公司的新主人Smith Kline Bercham公司处，花费10亿美元的天价买回了阿司匹林的产权，在美国赎回阿司匹林的名称和商标。
02
老药新用
被偏爱的都有恃无恐，阿司匹林也确实没有让拜耳公司失望。
1971年，在阿司匹林的临床运用上是极其重要的一年。当时，英国科学家John Vame发现阿司匹林能够预防血小板的凝结，减轻血栓带来的危险，同时发现这类非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的合成，从而达到止痛消炎的作用机理。John Vame 本人也因此获得1982年诺贝尔生理学或医学奖，并被授予英国爵士头衔。
这一功效的发现，开启了阿司匹林的高光时刻，其后人们又发现了其多种适应症，从心血管系统到神经系统，阿司匹林的作用范围一步步扩大！
1974年，英国卡蒂夫大学（Cardiff University）教授艾尔伍德（Peter Elwood）医生证实阿司匹林在预防心脏病方面的功效；
1989年，美国研究人员报告，一项早期研究表明阿司匹林可能推迟高级别痴呆的开始期；
1994年，鹿特丹科学家Henk C S Wallenburg实验证明阿司匹林可能帮助治疗孕妇的先兆子痫综合征；
1995年，阿司匹林临床研究表明能够降低直结肠癌的发生率和死亡率。
2006年，Hae Young Chung提出大鼠模型中低剂量摄取阿司匹林可延缓衰老的可能分子机制；
2012年，美国哈佛医学院联合日本熊本大学的研究者发表在著名的《The New England Journal of Medicine》的研究表明，阿司匹林可以降低遗传性结直肠癌基因PIK3CA携带者发病和死亡的风险；
2015年，来自英国弗朗西斯克里克研究所（TheFrancis Crick Institute）的研究人员发表在《Cell》的研究表明，皮肤癌、乳腺癌和大肠癌细胞会产生大量的前列腺素E2（PGE2），这一分子具有减弱机体对病变细胞的免疫应答，帮助肿瘤细胞逃逸免疫监控的功能。而阿司匹林作为环氧酶抑制剂，能够抑制前列腺素的合成，重新唤醒免疫系统对肿瘤病变细胞的监视效果。
中国科学家对阿司匹林也有新的发现。如在2013年，中国科学院昆明植物研究所罗怀容研究组发现阿司匹林抗线虫衰老及其新作用机制。
从销量上看，阿司匹林也不负拜耳公司的“荣宠”。
2014年，阿司匹林全球销量达到了5.86亿，预计到2020年末达到6.72亿美元，每年全球阿司匹林的产量多达五万吨。有人估算，如果把它们都制成500毫克的片剂，可达1000亿片，排列起来长度可达100万公里，足能绕地球25圈。
拜耳公司的阿司匹林销量具体有多少？拜耳公司方面向21新健康表示，具体销量并不清楚，他们不会单独公布一个药品的数据。但业界估计，其销量比例并不低。
据米内网数据，最近几年，阿司匹林在中国公立医疗机构终端的销售额不断攀升，2017年突破20亿元，2019年上涨至24亿元。拜耳公司的市场份额保持在80%以上，2019年销售额达19.7亿元，增速为6.93%。
其中，2018年国内重点省市公立医院阿司匹林肠溶片用药市场2.67亿元，同比增长8.87%；2019年上半年阿司匹林肠溶片用药市场1.27亿元，其中原研药拜耳阿司匹林肠溶片（100mg）占据了98.43%的市场份额，国产药仅占1.57%。
03
屡次走下神坛？
不过，神坛上的阿司匹林也遭遇了争议与质疑。
2013年，一项来自美国威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生学院的研究指出，长期服用阿司匹林会增加湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)的风险。这是一种50岁以上常见的致盲眼病，分为干性和湿性两型。
研究团队使用了比佛-达姆眼科实验的研究数据，在20年时段中（1988-2008年和1990年-2010年），让近5000名研究参与者每隔5年接受一次检查。研究参与者在刚参与研究时年龄段为43-86岁，在随后的检查中，参与者会被问及是否会每周至少2次服用阿司匹林、并持续3个月以上。随访平均时间为14.8年。
在这项研究中，研究人员对不同类型的AMD发病率进行了测量，发现“湿性”AMD发生率上升了10%，并引起严重的视力弱化，相对的，“干性”AMD的发生率更为普遍，但视力弱化的程度较弱，而“干性”AMD随时可能转化为“湿性”AMD。
值得一提的是，此次研究遭到了眼科专家们的质疑。纽约大学眼科学系临床助理教授罗伯特·赛克特认为，就AMD发病机制而言，找不出阿司匹林与它的必然联系。也有可能因为研究者主要都是欧洲血统，他们具有相似的DNA，因而产生的结论也会受遗传基因影响。
2018年11月，一篇关于阿司匹林的“爆文”《震惊全球！走下神坛的阿司匹林：一个长达40年的错误！》火爆网络，文中称“两大国际权威杂志发文，阿司匹林没益处”“服用阿司匹林预防心脑血管疾病是个长达40年的错误”，因为它非但无法提供安全有效的保护，还可能导致肠道和颅内出血、溃疡、肾功能衰竭、失明等。
文章信源为当年8月25日举行的欧洲心脏病学会年会（European Society of Cardiology，ESC）上，哈佛大学和牛津大学的临床研究报告都显示，对于尚未出现心血管疾病的人来说，阿司匹林的预防作用并不足以抵消其带来的副作用。
牛津大学的试验针对的是糖尿病患者，这是心血管疾病的高危群体。最终试验结果显示，在超过7年的试验时间里，阿司匹林仅将严重心血管疾病的风险降低了12%，却将发生大出血的概率提高了29%。
另一项哈佛大学主持的实验覆盖了12546名志愿者，在长达12年的随访中，相比服用安慰剂的对照组，服用阿司匹林只让心肌梗死、中风、心血管原因死亡等严重不良事件的发生几率降低了4%。
2019年1月23日，国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal of theAmerican Medical Association, JAMA）对超过16万人数据的系统分析显示，对于非心血管疾病患者而言，定期服用阿司匹林的人群严重出血事件风险增加43%（绝对风险增加0.47%）。该研究由伦敦国王学院及其学院医院的科学家完成，分析了13项研究，涉及非心血管疾病人群164000多人，平均年龄62岁。对于非心血管疾病患者而言，风险＞益处，出血风险会抵消阿司匹林对于心脏病的益处。
这两项研究成果在欧洲心脏学会年会上得到了其他研究者广泛赞同。作为预防心脑血管疾病的“神药”，阿司匹林已经走下神坛。
2018年另一项来自西北医学研究报告的结果也表明：定期服用阿司匹林的男性，患黑色素瘤的风险是未服用的两倍。该研究以“Daily aspirin linked to higher risk in men”为题发表在“Journal of the American Academy of Dermatology”上。
该研究选取2005年至2006年期间每日服用一次阿司匹林的20万名患者，年龄在18-89岁，服用剂量为81或325mg，无既往黑素瘤病史。通过观察他们的5年随访数据来检测其是否随时间推移发生黑色素瘤。
结果显示：195,140名患者中有1,187名长期服用阿司匹林。而在1,187名患者中，有26名（2.19％）被诊断为黑色素瘤，而未服用阿司匹林的黑色素瘤患者这一比例仅占0.86％。
实际上，争议较大的是阿司匹林属于一级预防还是二级预防的定位。
中国人民解放军总医院李小鹰教授指出，不同于二级预防，阿司匹林在一级预防的地位一直存在争议。
美国对于阿司匹林的一级预防推荐经历了从宽到严的变化。过去10年，美国预防服务工作组（USPSTF）一直将阿司匹林列为与疫苗同等有效的预防策略，2012年ACCP抗栓治疗与血栓预防临床实践指南推荐年龄≥50岁、无心血管疾病人群均应服用阿司匹林。
然而，未进行心血管风险评估，可能导致风险较低的人群过度应用。有研究显示，美国71%使用阿司匹林一级预防的人群无阿司匹林临床适应症，其中仅30%的规律使用者具有医生书面推荐，但推荐依据为非缺血性血管合并症病史（如先心病）或未解释原因。不该用的人群乱用，不但不能带来足够获益，反而会增加出血等不良事件。
2016年，USPSTF纳入11项阿司匹林一级预防研究（其中ETDRS包括一级和二级预防人群）、共95456例研究对象的荟萃分析显示，阿司匹林虽然能降低非致死性心肌梗死风险22%（95%CI：0.71-0.87）、非致死性脑卒中14%（95%CI：0.76-0.98）和全因死亡风险6%（95%CI：0.89-0.99），但仅在10年动脉粥样硬化性疾病（ASCVD）风险≥10%的患者中，净获益才会普遍超过出血风险。
随后，美国指南开始重视一级预防人群的心血管风险评估，USPSTF、AHA、ADA等对于阿司匹林一级预防的推荐也逐渐变得严格。
如2016年，USPSTF关于阿司匹林用于心血管疾病和结直肠癌一级预防的建议声明仅推荐年龄50～69岁、10年心血管疾病风险≥10%、出血风险不增加、期望寿命≥10年且愿意服药至少10年的患者使用阿司匹林进行一级预防。
同时，美国FDA于2014年因证据不充分，驳回了阿司匹林说明书增加一级预防适应症的申请，但仍鼓励医生根据患者自身情况，决定是否使用阿司匹林预防首次心脏病或卒中。
李小鹰强调，古往今来，任何医疗手段的成败都取决于严格的适应人群和严格的使用规范，阿司匹林也不例外。虽然欧美指南对于阿司匹林一级预防的推荐不断发生变化，其中不乏盲目肯定和全面否定，但对于阿司匹林一级预防应客观看待。
“当美国将阿司匹林奉为神药、极力推荐的时候，中国并没有盲目跟进，我们肯定阿司匹林的一级预防地位，但主张其只能应用于有适应症的人群；当前部分研究质疑甚至否定阿司匹林一级预防地位的时候，我们仍然坚持原有观点。”李小鹰指出。
早在2005年，《阿司匹林在ASCVD中的临床应用：中国专家共识》就给出了4类适宜阿司匹林一级预防的高危人群。2017年《中国心血管病预防指南（2017）》将阿司匹林一级预防适宜人群扩大为5类。随着新的临床证据不断出现，还会不断更新上述共识和指南。
结合既往研究和国内外推荐来看，阿司匹林一级预防的作用是肯定的，关键在于人群的选择。在具有多重危险因素、10年心血管疾病风险≥10%、并且能有效预防出血副作用的人群，阿司匹林一级预防的总获益大于风险。年龄≥80岁或＜30岁的人群和无症状的外周动脉粥样硬化（狭窄程度＜50%）人群，目前证据尚不足以做出一级预防推荐，需个体化评估。
或许，阿司匹林从未走上过“神坛”，始终就在“人间”。对阿司匹林的神化只不过是人们盲目肯定的过度崇拜情绪所致，但盲目否定的态度同样不可取。我国相关指南对于阿司匹林一级预防的推荐始终保持客观，临床医生应遵循指南，合理选择适宜人群，正确使用阿司匹林进行心血管疾病的防治，继续守护人类心血管健康。
一位北京三甲医院心血管方面的专家向21新健康表示，此前服用阿司匹林的患者不宜自行停药。目前学界很多观点都一致认为，应用阿司匹林预防心血管病或癌症时，剂量需要根据体重来区别对待。北大人民医院许俊堂指出，阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病的二级预防上实际是毫无争议，并且高危病人（尚未发生但容易发生动脉粥样硬化性心血管病）的一级预防也不存在疑问。
实际上，因为阿司匹林的受众多，销量大，很多企业也是趋之若鹜。2015年我国将实行一致性评价的时候，阿司匹林仿制药的批文全国高达688个。