JAMA首爆：索拉非尼联合介入治疗肝细胞癌，中位生存期翻倍

5月9日，JAMA期刊刊登了一篇国内试验的文章，中山大学附属肿瘤医院的专家们研究索拉非尼+介入治疗对比索拉非尼单药治疗肝癌合并门静脉侵犯患者，生存期将近翻了一倍。

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研究背景

TACE是无门静脉侵犯肝癌的一线治疗方案，然而12%-32%的肝细胞癌患者刚被诊断时，就是门静脉侵犯。这类患者的预后很差，中位生存期只有2.7月-4.0月。索拉非尼是肝癌合并门静脉癌栓的标准治疗方案，但预后仍然很差，中位生存期有5.5-7.2月。

近年来，有人提出索拉非尼联合肝动脉灌注化疗（HAIC）对晚期肝癌的疗效可能优于索拉非尼单药，因为HAIC能够有效降低肿瘤负荷，索拉非尼对肿瘤负荷低的患者疗效更加明显。此外，临床前研究已证实化疗药物与索拉非尼的协同抗癌作用。一项Ⅱ期试验证实了索拉非尼联合顺铂HAIC较索拉非尼单药，可以延长生存期；然而在另一项Ⅲ期试验中，索拉非尼联合顺铂HAIC对比索拉非尼单药并没有延长生存期。

与顺铂相比，奥沙利铂具有不同的药代动力学、生物化学、细胞毒性和免疫特性。研究者之前开展的索拉非尼+奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙（FOLFOX）HAIC治疗肝癌合并门静脉侵犯的Ⅱ期试验结果初步证实了该方案的安全有效，12个月生存率有52.7%。近日，研究者公布了索拉非尼联合HAIC（FOLFOX）对比索拉非尼单药治疗肝细胞癌合并门静脉侵犯的结果。

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试验设计

这是一项在国内5家医院开展的随即、开放、平行的Ⅲ期试验，招募的247例患者按照1:1随即分配接受索拉非尼单药治疗或者索拉非尼联合HAIC治疗。，两组患者均口服400mg索拉非尼，每日2次，第1天至第21天，3周为一个周期，联合治疗组每3周进行一次HAIC治疗。

联合治疗组每周期的第1天，0-2h予85 mg/m2奥沙利铂，2-3h予400mg/ m2亚叶酸钙，3h予400mg / m2氟尿嘧啶。

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试验结果

联合治疗组的中位生存期显著优于索拉非尼：13.37月vs7.13月，P<.001。联合治疗组的3、6、9月的生存率也是高于索拉非尼单药组：96%vs87.7%，82.4%vs59.0%，65.6%vs24.6%。

联合治疗组对不同的门静脉侵犯程度人群的生存期也是优于索拉非尼单药组，Vp1-2: 18.17  vs 10.87月, P = .002; Vp3: 13.47 vs6.27月, P < .001;Vp4: 9.47 vs 5.5月, P < .001。

联合治疗组的中位无进展生存期也是长于索拉非尼组：7.03月vs2.6月，P <.001。联合治疗组的肝内中位PFS为8.07月，索拉非尼组为3.1月。

联合治疗组的有效率为40.8%，索拉非尼组的有效率为2.46%，P < .001。

对总体生存相关因素的森林图分析表明，索拉非尼加HAIC在所有亚组分析中都具有临床益处。

此外35例索拉非尼组患者转入联合治疗组，这35例患者的中位OS为9.47月，未进行交叉治疗的索拉非尼组中位OS为5.53月。

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安全性

联合治疗组和索拉非尼组治疗相关不良反应发生率相似，任何级别：95.16%vs90.08%，P=0.15、3-4级：53.23%vs42.15%，P=0.1、严重不良反应：32.26%vs34.71%，P=0.69。联合治疗组的3种3-4级不良反应比索拉非尼组更易发生：中性粒细胞减少（9.68%vs2.48%）、血小板减少（12.9%vs4.96%）、呕吐（6.45%vs0.83%）。

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总结

对比索拉非尼单药，索拉非尼联合HAIC可以延长肝癌合并门静脉侵犯患者的总生存期，联合方案与REFLECT试验中的乐伐替尼的肿瘤反应和总生存期相当，但本研究纳入的患者均有门静脉侵犯。期待进一步的试验比较乐伐替尼+HAIC和索拉非尼+HAIC一线治疗晚期的疗效。

联合治疗方案安全可耐受，尽管3-4级的中性粒细胞减少、血小板减少和呕吐的频率升高，这可能是由于细胞毒性药物：奥沙利铂和氟尿嘧啶所致，但不良反应可以通过中断治疗或调整剂量加以控制。