2019ESMO肺癌ALK风暴来袭,各大ALK靶药大展身手!

ALK 突变一直都是各大会议争相报道的宠儿,在业界素有 “钻石突变”的封号,ALK融合比例低但是对应的靶向药物疗效确很高。今年ESMO大会刚落幕,各大ALK-TKI各显神通,小编给大家汇总如下。

01

布加替尼

保底能力强

Brigatinib(布加替尼,Alunbrig)是二代ALK-TKI抑制剂,其靶点是针对ALK融合和ROS1重排。根据II期ALTA 试验结果,该药被FDA批准用于二线治疗ALK +阳性的既往接受过克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者。因此ALK抑制剂大家族多了一名成员,brigatinib成为继克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼之后的第四个ALK抑制剂。今年ESMO大会针对布加替尼有三项研究汇报,如下:

UVEA-Brig真实世界研究:

布加替尼黑马出道,保底各种TKI耐药,有效率可达34.9%。

该研究是一项回顾性研究,共纳入50例来自EAP计划(国际扩大准入计划),既往接受过多种TKI治疗进展后的ALK阳性mNSCLC患者(包括患有脑部病变的成年人)。其中34%患者接受过≥3种药物治疗,可谓非常难治。接受过克唑替尼 84%; 赛瑞替尼 46%; 艾乐替尼10%; 劳拉替尼 8%。

中位随访6个月时间,其中36例患者停止使用brigatinib,可进行有效性评估的患者有43例。结果显示,客观有效率ORR为34.9%,疾病控制率DCR为81.4%。其中1例(2.3%)患者出现完全缓解CR;14例(32.6%)患者出现部分缓解PR;20例(46.5%)患者处于疾病稳定状态SD。

中位反应持续时间DoR为9.7(0.7-23.4)个月,中位 PFS为5.7(95%CI 6.2-9.9)个月;中位 OS为10.2(8.6-12.6)个月。布加替尼也算是二代中偏三代的保底用药了。佩服!

II期 ALTA 研究亚组分析:

布加替尼二线治疗亚洲 vs 非亚洲患者的疗效

根据基线中枢神经系统转移和既往对克唑替尼的有效率进行分层,ALTA 研究随机分为两组:A组为布加替尼 每日90mg剂量,B组为给予7天布加替尼,每天90毫克的导入量,之后每天180毫克的剂量。此外又将ALTA研究中222例患者随机按照1:1的比例分为亚洲组(n=69,A / B= 39/30)和非亚洲组(n=153,A/B= 73/80)。截至2017年9月,亚洲人的中位随访时间为18.4 / 22.5 个月(A / B),而非亚洲人为22.3 / 24.5 个月(A / B)。

结果显示:

  • 对于亚洲整体患者,A组的中位PFS为9.1个月,B组为15.6个月;

  • 在非亚洲整体患者,A组的中位PFS为9.9个月,B组为17.9个月。

  • 亚洲脑转移患者,有9例(A / B=7/2),其中4例(A / B=3/1)患者发现颅内ORR,IRC评估的ORR为(A / B =43%/50%)。中位iPFS为15.6个月/12.8个月

  • 非亚洲脑转移患者,有35例(A / B = 19/16),IRC评估的iORR为53/69%。中位iPFS为12.8个月/20.7个月。

  • 亚洲人中最常见的不良反应是:CPK和淀粉酶增加;

在非亚洲人中常见的不良反应是恶心,腹泻和CPK升高。

布加替尼二线治疗既往克唑替尼治疗进展的AL阳性的NSCLC患者,无论是亚洲患者还是非亚洲患者都显示不错的疗效。布加替尼180mg(含导入剂量)剂量下,PFS无显著差异。

ALTA-3研究:

布加替尼 vs阿来替尼头对头比较二线治疗疗效

目前2代TKI的阿来替尼和布加替尼,二者都是从二线起家,常用于克唑替尼耐药后的治疗。二者哪个实力更强?今年ESMO报道目前还在研究的ALTA-3研究,这项研究就是布加替尼和阿来替尼头对头的硬比较。

该研究为国际多中心的III期临床研究,计划纳入246例既往克唑替尼治疗进展的ALK阳性的NSCLC患者,包括脑转移的患者。入组患者随机按照1:1的比例分为布加替尼组和阿来替尼组。布加替尼的剂量为先给予7天,每天90毫克的导入量,之后每天180毫克的剂量。阿来替尼的剂量为600mg。

主要研究终点:根据RECIST v1.1由BIRC评估的PFS

次要研究终点:根据RECIST v1.1由BIRC评估的颅内进展时间(iPD),中位OS,ORR以及颅内ORR,安全性等。

我们也是非常期待该研究可以取得阳性的结果,可能会再次更改ALK的治疗格局。

好消息!目前,我司对接了二代ALK-TKI阿来替尼对比布加替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的全球临床研究,纳入人群为克唑替尼耐药的患者。入组后可免费用上好药。有意参加的病友可在文末扫码加管理员,进群报名。

02

阿来替尼

更新ALEX三期研究一线治疗数据

阿来替尼(alectinib)是ALK二代TKI。ESMO大会公布了它在一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的数据更新。ALEX三期研究纳入了未经治的ALK阳性NSCLC患者,随机分为阿来替尼或克唑替尼组,两组各有41%和38%的患者有脑转移。

阿来替尼在与克唑替尼头对头PK中,研究者评估的中位PFS以34.8个月完胜克唑替尼的10.9个月(HR=0.43,P<0.0001)。对于基线有脑转移的患者,阿来替尼的PFS依然有优势(25.4 vs 7.4个月,HR=0.37)。两组在无脑转移患者中的PFS为38.4 vs 14.8个月(HR=0.46)。

一线用阿来替尼治疗的患者,有43.7%的PFS超过了4年。目前两组的中位OS未成熟,两组的4年OS率为64.5% vs 52.2%。

安全性方面,阿来替尼的3-5级AE(不良反应)发生率低于克唑替尼(49% vs 55%),引起停药的AE发生率为14% vs 15%。

ALEX研究的数据更新再次印证了阿来替尼在一线的实力优于克唑,期待后期OS数据公布。

03

赛瑞替尼:

对有症状或进展期脑及脑膜转移都展现疗效

1.治疗活跃的脑转移,颅内有效率可高达61.4%

肺癌脑转移预后差,大多的临床试验为了平衡患者基线,都将有症状/活跃的脑转移患者排除在外。而ASCEND-7这项特殊的II期研究为了探讨二代ALK靶向药赛瑞替尼的入脑效果,纳入了有症状或进展期的脑转移、脑膜转移患者,使用赛瑞替尼750mg/天治疗。

该研究分为ARM1:接受过脑布放疗/ALK抑制剂;ARM2:未接受过脑部放疗/接受过ALKi;ARM2:接受过脑部放疗/未接受过ALKi;ARM4:没有接受过脑部放疗或ALKi。ARM5为脑膜转移患者。这里先讨论ARM1-4脑转患者的疗效。

ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的颅内ORR分别为31.0%、42.5%、41.7%和61.4%。ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的中位DOR分别为10.8月、12.8月、NE、9.2月。

ARM1、ARM2、ARM3、ARM4组的中位PFS分别为7.2月、5.6月、NE(无法评估)、7.9月。

2.治疗难治性的脑膜转移有一定疗效

在ARM中,纳入了18例脑膜转移的患者(有/无活跃病灶),其中有88.9%既往用过克唑替尼治疗。结果显示,总体ORR为16.7%,DCR为66.7%,中位DOR为5.5个月。

中位PFS为5.2个月,中位OS为7.2个月。

颅内疗效放面,总人群的ORR为5.6%,DCR为66.7%,中位DOR为5.5个月。对于有可测量脑转移灶的患者,ORR为12.5%,DCR为62.5%,中位DOR为5.5个月。

ASCEND-7研究显示,对于经治的ALK阳性NSCLC脑/脑膜转移患者,色瑞替尼展现了一定的疗效,并且AE与既往报道的一致。

04

ESMO专家报道

各个TKI的数据对比及序贯之争

1.一线疗效对比:

阿来替尼vs布加替尼vs克唑替尼

2.治疗脑转疗效对比

间接对比中,各试验纳入人群存在差异,仅供参考。

接下来是3代TKI劳拉替尼颅内疗效对比(下图左边为颅内有效率,右边为全身疗效)。

3.ALK-TKI如何排兵布阵?

先用2代TKI还是1代TKI,耐药后怎么序贯?专家给大家画了路线图。

下面是2代TKI的耐药机制,大部分2代TKI在耐药后都会出现G1202R,可以用劳拉替尼克服耐药。

4.已上市的ALK-TKI及在研新药的靶点介绍

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