脑洞方案：MEK抑制剂+PI3K抑制剂治疗KRAS/NRAS/BRAF实体瘤，最高DCR为61.1%

(MAPK [RAS/RAF/MEK/ ERK])通路和(PI3K [PI3K/AKT/ mTOR])通路在癌症中经常失调，RAS基因和下游信号突变常发生在多种肿瘤中，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和卵巢癌。此外，PI3K和MAPK通路相互连接，一种通路的抑制可以导致另一种通路的代偿性激活，因此，需要对这两种通路进行双重阻断。

Binimetinib (MEK162)是一种高效、高选择性、口服、非ATP竞争性的MEK1和MEK2变构抑制剂，最大耐受剂量为60mg bid。binimetinib单药在NRAS+和BRAF+黑色素瘤中（ORR分别为11%，6%）显示出初步的临床活性。Buparlisib (BKM120) 是一种口服的泛PI3K抑制剂，针对所有的 I类PI3K亚型，最大耐受剂量为100mg/天，能够显著改善PIK3CA+乳腺癌患者的中位PFS。

PI3K/MAPK双通路抑制的协同抗肿瘤作用已在临床前研究得到证实，研究者开展了一项Ⅰb期试验，评估binimetinib联合bupatiisib治疗RAS/RAF通路改变的晚期实体瘤患者的安全性和最大耐受剂量。

试验设计

这项试验招募KRAS+、NRAS+或BRAF+晚期实体瘤患者分到剂量递增组，包括KRAS+、NRAS+、BRAF+晚期难治性结直肠癌，KRAS+NSCLC、NRAS+、BRAF+皮肤黑色素瘤，胰腺癌（大多数KRAS+），三阴乳腺癌（RAS/MAPK通路激活的概率高）和其他晚期实体肿瘤。确定Ⅱ期试验的推荐剂量后，开展2个扩展组，队列1包括EGFR-TKI耐药的EGFR+NSCLC患者，队列2包括RAS或RAF+的晚期卵巢癌患者，或KRAS+NSCLC患者。

联合用药的起始剂量为binimetinib 30mg bid，buparlisib 50mg qd。（均为单药最大耐受剂量的一半）。

从2011年8月5日到2014年3月24日。89例患者纳入研究，并接受了至少一次buparlisib/binimetinib联合治疗。剂量递增组48例，剂量扩展组41例，不同组的患者基线特征相似。到截止日期，84例（94.4%）患者已停止治疗，停药最常见的原因是疾病进展(43例，48.3%)和AEs(32例，36.0%)。最终Ⅱ期试验的推荐剂量为buparlisib (80 mg q.d.)，binimetinib (45 mg b.i.d.)。

试验结果

69例患者可评估疗效，剂量递增组中6例患者（12%）达到部分缓解，并继续治疗57至169天。剂量扩展组中RAS+/RAF+卵巢癌的ORR（27.8%），和DCR（61.1%）最高，中位PFS（3.7个月）也是最长。

安全性上，最常见的药物相关全等级AEs为血肌酐磷酸激酶上升（59.6%）、腹泻(57.3%)和天冬氨酸转氨酶升高（49.4%）。最常见的药物相关3/4级AEs为CPK上升（27%）、ALT上升（14.6%）和AST上升（13.5%）。54例(60.7%)3/4级AE患者需要额外治疗腹泻、肺炎、恶心和呕吐。

总结

binimetinib联合buparlisib时，毒性有重叠。即便Ⅱ期试验推荐的剂量低于最大耐受剂量，还是有相当比例的患者需要减少剂量和停止治疗。最显著的疗效，是针对RAS+/RAF+卵巢癌，但对其他癌肿的疗效并不强。分析的原因有①联合用药的毒性导致频繁的剂量减少，从而导致疗效降低。②尽管肿瘤有相同的驱动基因突变，但共突变和基因组背景的不同能够解释不同肿瘤之间反应的显著差异。③除了基因突变，肿瘤对特点通路的依赖还可以由表观遗传因素介导。

目前的解决方案有脉冲给药，不仅可以减轻毒性，还可以延长耐药时间，研究者建议开展临床试验，一种或两种药物以最大耐受剂量的脉冲给药。

参考文献：

Phase Ib Study of Combination Therapy with MEK Inhibitor Binimetinib and Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor Buparlisib in Patients with Advanced Solid Tumors with RAS/RAF Alterations