索拉非尼Plus版“纳”入指南，首款优于索拉非尼的肝癌一线药物横空出世！
提到肝癌一线治疗的靶向药物，大家耳熟能详的就是索拉非尼。近两年，仑伐替尼凭借不劣于索拉非尼的疗效也被纳入肝癌一线治疗，但是，因未纳入医保，其使用人群有限。今年，在肝癌一线治疗领域再度爆出好消息，泽璟制药的多纳非尼以优于索拉非尼的战绩被纳入2020年版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》，且作为I级专家推荐（1A类证据）！虽然暂未获批上市，但单凭入选指南这一点，我们就可以看到其在肝癌治疗中的广阔前景！
一
荣登ASCO口头报告，多纳非尼成为首款优于索拉菲尼的靶向药
多纳非尼此次被纳入指南，主要是基于与索拉菲尼头对头比较一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌的III期ZGDH3研究结果。可喜得是，该研究荣登2020年ASCO大会的口头报告。
ZGDH3研究是中国首个完成的、用于评估国产靶向新药一线治疗晚期肝细胞癌的II/III期的临床试验，共入组了668例中国患者，是迄今为止中国患者入组数最多的一线晚期肝癌临床试验。试验设计为非劣效转优效试验，试验组多纳非尼（0.2g，每日两次口服）和对照组索拉非尼（0.4g，每日两次口服）按1:1比例随机入组。
研究结果（多纳非尼VS 索拉非尼）：mOS：12.1 vs 10.3个月（HR为0.831，p = 0.0363)；mPFS：3.7 vs 3.6个月（p = 0.2824)，ORR：4.6% vs 2.7%（p =0.2448)，DCR：30.8% vs 28.7%(p = 0.5532)，安全性：≥3级不良反应：57.4% vs 67.5%(p = 0.0082)。由上述研究结果可知，多纳非尼组ORR和PFS对比索拉非尼组并无明显差异，但OS数据差异显著，该结果还需要进行进一步的研究！
在这项研究数据荣登2020 ASCO之前，大家的认知里似乎对这款药物并没有什么深刻的印象，但是，多纳非尼早在此前开展的Ib期研究中就显示出来不俗的战斗力！
二
I期研究结果出众，安全有效，DCR达70%！
在一项Ib期试验中评估了多纳非尼治疗中国晚期肝癌患者的安全性、药代动力学和疗效。2014年7月至2015年4月，27例符合条件的晚期肝癌患者被纳入试验，随机分为200mg和300mg bid组，直到出现不耐受或疾病进展。
总的来说，多纳非尼在两组中是安全的，耐受性良好，大多数不良事件为1级或2级：转氨酶升高(n= 19,70.4%)、低钙血症(n= 19,70.4%)和皮肤毒性(n= 17,63.0%)是最常见的不良事件。2例患者部分缓解，17例患者病情稳定，两组患者的中位进展时间为120天。这项Ib期试验的结果表明，多纳非尼治疗晚期肝癌具有良好的安全性和显著的抗癌效果。因此，才有了上面II/III期临床研究的开展！
三
多纳非尼与索拉非尼究竟是何关系？
说到这里，大家是不是对这个药很好奇？横空出世就能大杀四方，着实让人惊叹！
泽璟制药开发的“甲苯磺酸多纳非尼”可通过抑制Raf家族的丝氨酸-苏氨酸激酶并级联下游经典的Raf/MEK/ERK信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖；同时，还可以通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种受体酪氨酸激酶的活性阻断肿瘤新生血管的形成，从而间接抑制肿瘤细胞的生长。其实仔细看这个药物分子结构，多纳非尼其实就是索拉非尼的氘代衍生物，也可以将其称为“氘代索拉非尼”。
那什么是氘代药呢？氘代物其实就是一个捷径。氘代药物亦可叫做重药、重氢药或含氘药，就是把药物分子的碳氢键用碳氘键替代所获得的药物。同原药相比，氘代药物的优点是开发省时省力。通俗点来说，多纳非尼就是索拉非尼的一个改良版，对索拉非尼的耐药及副作用，多纳非尼也非常可能会有。
四
多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼孰优孰劣？
首先，在与索拉非尼头对头比较的研究中，仑伐替尼的疗效是不劣于索拉非尼的（13.6 vs 10.6个月，HR 0.92，95%CI为0.79-1.06），而在多纳非尼与索拉非尼头对头的比较中可以看到，多纳非尼在总生存期数据方面优于索拉非尼（12.1 vs 10.3个月，P=0.036），而在PFS和ORR方面两者相当。所以，可以看出，肝癌一线治疗领域中，多纳非尼目前是处于龙头地位，但这个结果还需要进行一系列前瞻性研究来证实！
五
多纳非尼已提交上市申请，多癌种多临床开展中，未来可期！
基于此次ASCO公布的ZGDH3研究结果，泽璟制药已向NMPA提交了新药上市申请，期待它能早日获批，让更多中国的肝癌患者获益。此外，多纳非尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期肝癌的临床研究也正在开展中，除了肝癌领域，其在其他癌种如晚期直肠癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌等临床试验均在进行当中。
在中国创新药企和临床研究人员的共同努力下，多纳非尼的成功也意味着国产药再不是处于一味追赶国际的阶段，而是率先获得了突破。相信在未来，多纳非尼一定会走出国门，不仅为中国的肝癌病人带来福音，也为全球的肝癌病人带来生存获益。
参考文献：
1、Safety, pharmacokinetics and efficacy of donafenib in treating advanced hepatocellular carcinoma: report from a phase 1b trial
2、2020 ASCO