【2018CSCO】秦叔逵教授：阿可拉定一线治疗肝癌前景可观！

CSCO第一天，来自中国人民解放军第八一医院的秦叔逵教授，针对原创药（first-in-class）阿可拉定治疗晚期肝癌的单臂多中心II期临床研究及生物标志物探索进行了报道。

肝细胞癌（HCC）是具有中国特色的癌种，发病率高，死亡率高，预后很差。靶向和化疗，虽然可以使部分患者获益，但是不良反应大。肝脏本身异质性强，并有特殊的免疫耐受机制。免疫治疗虽然可使部分患者获益，但是HBV-HCC患者获益也是较低。所以，HCC的治疗急需新的一种治疗药物。

阿可拉定由北京珅奥基医药科技有限公司研究开发，是从中药材淫羊藿中提取研制的具有自主知识产权的天然药物一类原创药物。可降低血液中白介素-6（IL-6）浓度，抑制其下游信号通路JAK2/STAT3磷酸化，抑制程序性死亡性配体-1（PD-L1）等的表达，进而改善炎症免疫微环境，提高免疫系统对肿瘤的杀伤。具有抗炎、调节肿瘤微环境、激活免疫系统作用的小分子免疫调节类药物，得到了国内外同行的广泛关注。

临床前期研究证明，阿克拉定可降低血液中细胞因子（白介素-6等）浓度，抑制其下游信号通路JAK2/STAT3磷酸化，抑制程序性死亡性配体-1（PD-L1）等的表达，进而改善炎症免疫微环境及抑制肿瘤免疫逃逸，提高免疫系统（巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞等）对肿瘤的杀伤。

阿可拉定已完成两项针对晚期HCC的II期临床试验（IIA期和IIB期分别入组14例和68例一线晚期HCC受试者，入组受试者均不适合现有HCC一线治疗）。

其IIB期临床研究数据结果于当地时间6月4日在ASCO年会发布。该研究为阿可拉定一线治疗CHild-PughA/B的肝癌患者，给药剂量600mg,bid.po.主要指标包括ORR、OS、安全性；次要指标包括DCR、TTP、QOL及免疫指标。

试验基线情况患者的肝外转移和（或）血管浸润者占86.8%，BCLC分期C占92.6%，HBV感染占91.2%，AFP＞正常值占92.6%。患者基本情况较以往肝癌III期临床试验严重。

试验中不良反应发生率26.5%，并无出现3/4及不良反应，优于索拉菲尼和FOLFOX4的以往试验数据。

在ⅡB期临床试验中，客观缓解率（ORR）与现有治疗相当，ITT人群中位总生存期（OS）为179天，略长于索拉非尼和FOLFOX4中国区中位生存（分别为175和171天），PPS人群中位OS达271天，9例肿瘤微环境免疫细胞PD-L1 阳性患者的OS达389天。并有1例受试者疗效评价为部分缓解（PR）。IIA期临床试验结果与IIB期临床试验的有效性和安全性一致（1例受试者疗效评价为PR）。ITT人群的OS为179天，PPS人群的OS达271天。

IIA期与IIB期临床试验的有效性和安全性一致。

阿可拉定治疗疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）的患者有生存获益，其中25例SD患者中位OS达310天，6例PD患者中位OS达292天。

两项II期临床研究中，共有2例患者出现PR，而一例持续缓解时间（DOR）为287天，OS达到432天；另一例DOR为616天，OS达1057天（存活）。

试验结果显示，患者治疗第56天的IL-6及NLR降低都有显著降低，基于PDL1及IL-8进行亚组分析，提示9例PD-L1（+）患者的OS达389天1例达到PR，优于PDL1阴性患者；IL-8低表达的OS为475.5天，优于高表达的患者。

目前已开展阿可拉定III期临床试验，分别与中药（华蟾素）、索拉菲尼进行对比，两个对比均为一线用药。

综上所述，阿可拉定一线治疗肝癌的初步临床安全性及免疫疗效良好，且对PR、SD及PD后继续用药患者有生存获益。药物的作用机制与免疫生物标记物相关。由于该药物是中药提取物，使用方便（口服），较安全，并且适用于肝功能低下又不耐受索拉菲尼治疗的患者，因此可以对阿可拉定联合免疫治疗的更多研究及探讨，强强联手发挥抗炎及激活免疫的作用，对肝细胞癌的治疗提供新策略。

目前我司也在开展阿可拉定在肝癌的临床试验招募，感兴趣的患者可以扫码入组！

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