靶向免疫时代，抗血管治疗一枝独秀，百搭好用，学起来

随着免疫治疗及靶向治疗的研究火热，非小细胞肺癌患者的春天也来临了，除了传统的系统化疗外，免疫治疗和靶向治疗成为新的治疗方案，由于EGFR驱动基因突变只在部分肺癌患者中检出，而抗血管生成药物可为不同基因状态的肺癌患者带来显著获益，能有效控制疾病，更重要要的是，其独特的作用机制，提供了多种联合治疗方式，因此抗血管药物联合治疗已经被认为是一种有效的抗癌策略，下面给大家介绍一下相关的联合治疗方案。

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一．免疫治疗+抗血管药物

免疫治疗是一种高效的抗癌治疗方法，主要是通过阻断效应T细胞上程序化死亡受体与肿瘤细胞上的死亡配体之间的相互作用来发挥其治疗作用。肿瘤细胞的免疫活性并非仅受pd-1/pd-l1影响，血管生成因子也发挥着重要作用。在临床前模型中，VEGF受体抑制剂可调控免疫细胞的分化并改善微环境，联合VEGF受体抑制剂+免疫抑制剂可增强效应T细胞的活性来提高免疫抑制剂的疗效。

1.IMPower 150：贝伐单抗+阿特朱单抗+化疗四药联合方案疗效最优，肝转移患者、EGFR突变患者因贝伐单抗加入而获益

贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，已被批准联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌，而贝伐单抗+免疫抑制剂联合使用目前研究火热。

IMPower 150是一项针对基因突变阴性（或基因突变阳性但TKI治疗后耐药）的非鳞状非小细胞肺癌患者比较三种联合治疗方案的试验研究。入组患者随机分为三组：贝伐单抗/卡铂/紫杉醇（BCP组）、阿特珠单抗/卡铂/紫杉醇（ACP组）、阿特珠单抗/贝伐单抗/卡铂/紫杉醇（ABCP组）。

在基因突变阴性人群中，ABCP组的中位PFS较BCP组长(8.3个月：6.8个月，HR 0.62，95%CI 0.52，0.74)，OS也有改善(19.2个月：14.7个月，HR 0.78，95%CI 0.64，0.96)；

PFS比较:ABCP组与BCP组

OS比较:ABCP组与BCP组

ACP组与BCP组的OS无明显改善(HR0.88，95%CI 0.72，1.08，p=0.204)；ACP与ABCP组两者的中位OS相似(19.4个月：19.2个月)

因此可以初步认为在ACP方案中加入贝伐单抗是改善生存时间的关键因素。

在EGFR/ALK阳性人群亚群分析中，ABCP组与BCP组相比，PFS也有所改善(9.7个月：6.1个月；HR为0.59，95%CI 0.37，0.94)，两组OS无统计学意义（未达到：17.5个月， HR 0.54, 95% CI 0.29, 1.03）。

另外，结果显示，不论PD-L1表达，对于基线肝转移患者，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，均显著增加了总有效率和无进展生存期，延长了总生存期。而阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇方案对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，没有改善疗效。

基线肝转移患者中PD-L1高表达（TC3或IC3）的比例低于总体临床组患者，A组：9.4% Vs 18.1%，B组：9.6% Vs 20.1%，C组：15.8% Vs 18.7%。结合肝转移病灶血管新生活跃和VEGF高表达的特性，提示B组方案中贝伐珠单抗起到了增效作用。

2. O药联合或不联合贝伐单抗用于含铂化疗后的维持治疗

该研究仅以摘要的形式发表，主要是为了比较O药联合或不联合贝伐单抗用于含铂化疗后的维持治疗的疗效，在非鳞状非小细胞肺癌患者中，中位PFS在贝伐单抗+O药联合治疗组（N=12）和单药组(N=13)分别为：31.7周、21.4周。

3. Keynote-021：K药联合贝伐单抗

研究表明，在含铂化疗中加入第三种药物可以提高非小细胞肺癌的治疗效果，K药及贝伐单抗在晚期NSCLC患者中也表现出一定的疗效，且具有非重叠的毒性，该研究旨在评估化疗联合K药及贝伐单抗的疗效分析。入组的初治非小细胞肺癌患者分至以下队列：队列A（n=25）（K药/卡铂/紫杉醇 + K药维持治疗）、队列B（n=25）（K药/卡铂/紫杉醇/贝伐单抗 + K药/贝伐单抗维持）和队列C（n=24）（卡铂/培美曲塞/K药 + 培美曲塞/K药维持）。

结果分析：队列A、B、C的中位PFS分别为10个月(95%CI 4，NR)、未达到(95%CI 4.1，NR)、10个月(95%CI 6，15)；总生存数据还不成熟，暂无法对疗效作出推断，也没有发现新的安全问题。

目前贝伐单抗与免疫抑制剂及化疗的联合治疗的相关研究正在进行，但大多数研究还在早期，尚未报道结果。IMPOWER 150的试验表明，在贝伐单抗/卡铂/紫杉醇中加入阿特朱单抗，可以提高OS,包括EGFR/ALK阳性肺癌的探索性亚组中,但还需要更多的试验数据及亚组分析来证实这一发现，用来比较免疫治疗联合或不联合贝伐单的疗效分析。

4.雷莫芦单抗联合化疗或免疫治疗

（1）REVEL研究：雷莫芦单抗+多西他赛二线治疗含铂化疗进展患者

联合治疗组及多西他赛单药组中位OS分别为10.5个月、9.1个。雷莫芦单抗+多西他赛联合获批用于治疗含铂化疗后进展的非小细胞肺癌患者便基于此研究。

（2）Keynote 098：K药联合雷莫芦单抗

该试验旨在研究K药+雷莫芦单抗在多种实体瘤（非小细胞肺癌、胃/胃食管交界、尿路上皮癌、胆管癌)系统治疗进展后的疗效分析。

其中纳入27例非小细胞肺癌患者(腺癌78%，鳞状细胞癌15%)，接受雷莫芦单抗(10 mg/kg) + K药(200 mg)治疗，每三周为一周期。结果分析：客观缓解率为30%，疾病控制率为85%，中位PFS未达到，中位治疗持续时间为6.8个月或更长。

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二．EGFR-TKI + 抗血管治疗

EGFR抑制剂+抗血管生成抑制剂联合治疗有多种研究，无论是用于一线治疗，还是EGFR-TKI耐药后治疗，或是化疗后的维持治疗，抗血管生成药物加靶向药联合治疗均有不错的疗效，下面给大家介绍一下相关的研究。

1.维持治疗及靶向药耐药后治疗的研究

（1）贝伐单抗+厄洛替尼用于含铂化疗化疗维持治疗

一项贝伐单抗联合厄洛替尼对比安慰剂作为一线EGFR突变阴性非小细胞肺癌含铂化疗的维持治疗研究，试验组及对照组中位PFS分别为4.8 : 3.7个月（HR 0.71, 95% CI 0.58, 0.86)、中位OS分别为14.4:13.3个月（HR, 0.92, 95% CI 0.70, 1.21)。

（2）EGFR-TKI耐药及时加用阿帕替尼，PFS延长

一项研究说明，埃克替尼缓慢耐药后，及时加用阿帕替尼（250mg），ORR为11.1%，DCR可高达81.5%，疗效可观。另外，研究发现对于埃克替尼治疗6月内发生疾病进展的患者，其中位PFS较6个月以上发生进展的患者长（7.37m vs 2.6m），该方案对于早期发生EGFR-TKI进展的患者可能更有效。

另阿帕替尼500mg+厄洛替尼的DCR可达100%！中位PFS为4.6m。

2.抗血管生成药物+靶向药一线治疗延缓耐药研究汇总

（1）贝伐单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌

2014年Lancet oncology发表了一项二期的随机对照试验研究，比较厄洛替尼联合或不联合贝伐单抗一线治疗晚期伴有EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌，结果显示：中位PFS联合治疗组PFS显著提高16.0 ：9.7个月 (HR 0.54, 95% CI 0.36, 0.79)，但OS 无明显差异47.0 : 47.4个月(HR 0.81, 95% CI 0.53, 1.23, p = 0.3267)。

（2）BELIEF 试验：贝伐单抗+厄洛替尼一线单臂研究

在8个欧洲国家进行了相似的单臂BELIEF研究，入组的非小细胞肺癌患者一线接受贝伐单抗+厄洛替尼治疗，并对EGFR T790M突变状态进行测定，34%的患者中存在EGFR T790M突变状态。

结果显示：中位PFS为13.2个月（95%CI10.3，15.5），没有达到预先设计的终点；在T790M突变阳性患者的亚组中位PFS为16.0个月（95%CI12.7，NR），12个月PFS率为68%（95%CI50，81），T790M阴性组的中位PFS为10.5个月（95%CI9.4，14.2），12个月PFS率为48%（95%CI36，59）。

亚组人群PFS分析：绿色为所有人群、红色为T790M突变阳性人群、蓝色为T790M突变阴性人群

（3）NEJ026 : 贝伐单抗+厄洛替尼一线应用

该研究旨在比较贝伐单抗+厄洛替尼对比厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变患者的随机对照III期临床研究（纳入脑转移患者）。研究共纳入214例患者，随机分配至联合治疗组和厄洛替尼单药治疗组，进展后可以将贝伐珠单抗交叉作为二线治疗。 中位随访12.4个月，中期分析显示联合组较对照组mPFS为16.9个月vs 13.3个月（HR 0.605），ORR为72.3% vs 66.1%。

（4）阿帕替尼+吉非替尼一线应用

在2018WCLC大会上展出了一项阿帕替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变阳性晚期肺癌患者的I期临床研究的壁报。研究设计主要评估抗血管生成通路及抗EGFR通路联合治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌。本研究中阿帕替尼采用两个剂量，包括500mg QD和250mg QD，分别与吉非替尼250mg联合进行头对头比较。I期研究初步结果显示双药联合疗效非常好，安全性可耐受。ORR高达83%，DCR达到92%。阿帕替尼500mg剂量组的PFS达到19个月，在中国患者中的的初步数据令人鼓舞。

阿帕替尼500mg联合吉非替尼250mg用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗不良反应可控，并有延长PFS的趋势。

可以看出，抗血管生成靶向药物在多种联合治疗方案下均表现出了不错的疗效，这对于无敏感基因突变的患者，联合化疗或免疫治疗能延长生存时间，对于有敏感基因突变的患者，联合治疗也能延缓耐药。

参考：

1. The Role of Angiogenesis Inhibitors in the Era of Immune Checkpoint Inhibitors and Targeted Therapy in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

2. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIEF): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial