3.18爱肝日，找药送您肝癌十二大治疗方案！

为响应3.18全国爱肝日，小编汇总靶向、免疫治疗中常见的、最新的、有前景的治疗方案，希望能为迷茫的肝癌患友指点迷津。

▼

索拉非尼：单药或联合

索拉非尼荣誉上市，一线治疗统治10年

提及肝癌靶向药，首先必须谈谈最经典的索拉非尼。索拉非尼不仅能够阻止肿瘤生长所需要的新血管，还能靶向促进癌细胞生长的蛋白质，靶点主要有VEGFR-1/2/3、RET、FLT3、BRAF等。在经典试验SHARP研究中，采用索拉菲尼一线治疗晚期肝癌患者，疾病控制率为73%，中位OS为10.7个月。基于这项试验的出色成果，索拉非尼第一个获批用于一线治疗肝癌，并坐稳靶向治疗第一把交椅10年之久。

不过作为多靶药，不良反应难免发生。常见不良反应为手足皮肤反应、皮疹、高血压、腹泻等，发生率很高，但是严重的不多，目前都有比较成熟的方式应对。

索拉非尼联合沙利度胺，老药新用，疗效提升

很多患友因索拉非尼的疗效和不良反应，比较排斥索拉非尼。时代在进步，在老药新药的潮流下，沙利度胺同样作为经典老药，有抗血管、调节免疫、诱导细胞凋亡的作用。索拉非尼和沙利度胺的碰撞，擦出了奇异的火花。

在国内的一项前瞻性、随机、单盲、阳性药对照、单中心临床研究中，招募了68例肝癌患者，平均分为对照组和试验组。对照组采用肝动脉介入化疗方案，试验组在对照组治疗基础上，予以沙利度胺+索拉非尼治疗。试验结果发现，试验组和对照组的总有效率分别为 88. 24% ( 30 例 /34 例) 和 67. 65% ( 23 例 /34 例) ，组间比较差异有统计学意义( P ＜ 0. 05)。安全性上，试验组的不良反应并未增加，以轻度的消化功能损害、手足综合征为主，试验组和对照组的不良反应发生率分别为 8. 82% ( 3 例 /34) 和 5. 88% ( 2 例 /34 例) ， 组间差异无统计学意义( P ＞ 0. 05)。

总结

索拉非尼作为经典好药，疗效肯定，不良反应虽高，但都能对症治疗， 2018 CSCO肝癌指南将其作为肝癌一线治疗的1A类推荐，并且索拉非尼已经进入医保，符合适应症的患友可以考虑使用。

索拉非尼经典而不落后，索拉非尼联合沙利度胺治疗肝癌，有效率高达88.24%，安全性可控。在“老药新用”、“联合治疗”的潮流下，期待索拉非尼打破患者的偏见，成为高效低毒的治疗方案。

▼

乐伐替尼，目前一线首选，实际疗效待观

2018年9月4日，乐伐替尼国内上市，获批一线治疗肝细胞癌。这项获批基于REFLECT研究的结果，REFLECT研究是一项乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际III期临床研究。一共入组了954名未经治疗的晚期肝癌患者，478名患者接受乐伐替尼治疗，476名患者接受多吉美（索拉菲尼）治疗。

最终临床数据显示，中位OS（总生存期）乐伐替尼组有延长趋势（13.6m vs 12.3m）。乐伐替尼组的中位PFS（无进展生存期）比索拉菲尼组延长了3.7m（7.4m vs 3.7m）。ORR为24.1% vs 9.2%，乐伐替尼的疗效为索拉的近三倍！不良反应方面，乐伐替尼 vs 索拉菲尼：42% vs 30%。乐伐替尼组高发高血压；索拉非尼组高发手足皮肤反应。

尽管REFLECT研究两组OS没有统计学差异，但是REFLECT的亚组分析发现，乐伐替尼组的中国+台湾+香港的中位OS比索拉组延长了整整4.8个月，差异显著！此外，乐伐替尼对于亚洲及中国常见的肝癌（乙型肝炎病毒感染相关的肝癌）疗效更佳，证明了乐伐替尼是符合中国特色的靶向药！

乐伐替尼与索拉非尼头对头比较，虽然总生存期没有差异，在有效率和无进展生存期方面，乐伐替尼完胜索拉非尼，二者的不良反应也差不多。这样一款有效率更高、耐药时间更长、更适合亚洲肝炎肝癌人群的新药上市确实令人鼓舞。随着赠药政策的开展，广大患友可以积极咨询购买，能够省下不少的开支。

▼

新现MET抑制剂替泊替尼，各治疗均有疗效

MET是一种泛癌种的靶点，在多种实体瘤中都有检出率，例如肺癌、肝癌、胃癌等。因此MET可以作为晚期肝细胞肝癌的潜在治疗靶点，替泊替尼（tepotinib）是一种高选择性的MET抑制剂，治疗MET+肝癌的疗效如何，2018ESMO大会报道了2项试验结果。

替泊替尼对比索拉非尼一线治疗，延长耐药时间

试验纳入90例MET+的晚期肝细胞肝癌患者， tepotinib组的剂量为500mg，一日一次；索拉非尼组的剂量为400mg，一日2次。主要终点：TTP，次要终点：安全性，PFS，OS，肿瘤缓解。试验结果如下：

TTP：tepotinib组2.8月，sorafenib组1.4月；HR (90% CI): 0.42 (0.26, 0.70);p = 0.0043)。

mPFS：tepotinib组2.8月，sorafenib组1.4月; HR (90% CI): 0.53 (0.33, 0.84);p = 0.0229)。

mOS：tepotinib 组9.3 个月，sorafenib 组8.6个月；HR [90%CI] ：0.73 [0.43, 1.12];p = 0.3039)。

ORR：tepotinib组 10.5%  ，sorafenib组 0%。

DCR：tepotinib组50%，sorafenib组21.6%。

替泊替尼二线治疗，证实初步疗效

试验纳入MET+的晚期肝细胞肝癌患者，要求既往接受过至少4周以上索拉菲尼治疗。试验结果为：中位治疗持续时间为3.02个月。患者的中位年龄为66岁（19-82），大部分患者为男性（83.7%）。63.3%的患者（31/49例）12周时仍处于无进展生存，中位PFS为3.4个月（95%，2.8-4.2）。疗效方面，1例患者出现完全缓解，3例患者出现部分缓解，有效率ORR为8.2%（4/49）。中位总生存为5.6个月。

▼

mTOR抑制剂：肝移植后复发用药

韩国的一项独立机构研究发现，12名接受索拉非尼和西罗莫司联合治疗的肝移植后肝癌复发患者，其生存期优于27名接受最佳支持治疗的患者。一项西班牙的31名患者的多中心研究中，联合治疗导致1名患者部分缓解，13名患者病情稳定，总体临床获益率为53.8%。

除了临床试验，也有多个案例证实了mTOR抑制剂联合索拉非尼有效治疗移植术后肝癌复发。

案例一：依维莫司联合索拉非尼，病情长期稳定控制

一位67岁乙肝病毒相关肝硬化和肝癌男性患者在接受了两次TACE和一次射频消融后，AFP水平下降到了7ng /ml，之后患者开始接受了肝移植治疗。10年后，患者定期复查发现AFP、PIVKA-II在缓慢上升。6个月后，CT复查发现横结肠周围出现2cm大小的肿块，临床考虑为转移性肝细胞癌。因此随即进行开腹手术，将肿瘤切除，边缘阴性，切除后患者的肿瘤标志物:AFP、PIVKA-II迅速恢复到正常水平。经过病理核实，患者的确为转移性肝癌。

考虑到患者是77岁的高龄，给予患者依维莫司联合半剂量的索拉非尼（200mg，每日2次）。治疗到现在已经过了10个月，患者状态一直表现良好，没有出现任何严重的不良反应，也没有出现任何肝细胞癌复发的迹象。之后患者将每2个月检测肿瘤标志物，每6个月进行CT扫描复查。

案例二：西罗莫司联合索拉非尼治疗2年，依维莫司单药治至今

一名53岁乙肝病毒相关肝硬化和肝癌男性患者在肝移植前，没有接受过任何的全身抗肿瘤治疗，仅做过肝切除术，切除了1.5cm大小的病灶，并没有微血管侵犯，移植前血清AFP水平为16ng /ml，因此符合肝移植的米兰标准。

肝移植12年后，经过3个月的门诊随访，AFP水平缓慢上升，但还在正常范围内。之后AFP继续上升，对腹部骨盆进行CT扫描，发现盆腔存在一个4cm大小的肿块，此时的AFP仍处于正常范围。随即医生开始行开腹手术，切除2个肿块，术后患者的AFP迅速下降到正常水平，术后将组织病理检查核实为转移性肝细胞癌。

6个月后，患者的AFP水平再次上升，但仍在正常范围内。随访的CT显示，患者盆腔出现多发播散性结节。患者开始采用西罗莫司联合全剂量的索拉非尼治疗，并无严重不良反应发生。2年后患者CT复查发现，播散性结节增大，因此停用索拉非尼。由于依维莫司的韩国国民健康保险已经涵盖了肝移植患者，患者改为依维莫司单药治疗，直到肝癌复发的第6年，患者肿瘤缓慢生长，APF水平缓慢上升，生活质量无明显恶化。

总结

手术切除后，残留的肿瘤细胞很有可能进一步复发，因此可以联合其他的全身治疗：mTOR抑制剂和索拉非尼。有研究表明肝移植肝癌患者在使用依维莫司后，肝癌的复发率很低。原发性肝癌诊疗规范直接表示，肝癌肝移植采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案亦可能预防肿瘤复发，提高生存率(证据等级2)

然而到目前为止，大多数肝移植的研究都是针对预防复发而不是治疗复发，目前仍缺乏强有力的证据证实mTOR抑制剂可以有效治疗肝移植后的复发肝癌

▼

O药:首个获批的PD-1

百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著，是目前第一个获批用于肝癌的PD1。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。目前国内已经上市，40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，患友可以在各大药房购买。

▼

K药联合乐伐替尼，强强联合，潜在一线

K药的KEYNOTE-240：二线治疗肝细胞癌试验失败，的确打击了医生和患者对PD-1抗体治疗肝癌的信心，但这并不是结局。在免疫联合治疗的大趋势下，研究者开展了K药联合乐伐替尼治疗肝癌（含初治及索拉菲尼耐药）的早期试验，并在2018ASCO报道，结果确实亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为100%。群里的多位患友一线治疗时就是选择的这项方案，均反馈疗效不错，就是费用昂贵，经济条件许可的患友可以优先考虑！

▼

阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝癌，获得突破性疗法认定

2018年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。

最终结果显示，研究者评估的有效率为61％，疾病控制率达到83%；独立审查机构苹果的有效率为65%，疾病控制率为96%。安全性方面，3-4级的不良反应发生率为28%，耐受性尚可。

▼

PD-1联合化疗，医生常用方案

PD-1联合化疗这项方案，恒瑞做过相关报道。SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，在恒瑞公司的支持下，秦叔逵教授牵头开展了SHR-1210联合FOLFOX4方案一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床试验，并最后在2018CSCO大会上报道。这是一项多中心的、单臂的Ⅱ期试验，招募初治的肝细胞癌患者接受SHR-1210+ FOLFOX4联合治疗。试验结果显示，有效率ORR为27.3%，疾病控制率DCR达到72.7%之高！中位至缓解时间为2.04个月，中位缓解持续时间尚未达到，有4例患者仍在持续缓解之中。

目前很多主任采用PD-1联合化疗的治疗方案，据评估有效率在50%/60%以上。

▼

PD-1联合阿帕替尼，潜在二线方案

一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，招募组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌患者，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为43.8%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。

10

 瑞戈非尼 

国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。

在III 期 RESOUCE 研究中，瑞戈非尼 VS 安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。ORR：11%：4%，DCR为62%：36%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。

11

卡博替尼 

卡博替尼是今年在肝癌二线获得不错结果的一类靶向药物。

与上述药物一致，也是多靶点药物，可以覆盖MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2 ，VEGFR-3等受体。在 III 期 CELESTIAL 试验中，采用卡博替尼：安慰剂治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者，OS为11.3:7.2个月，PFS为5.5:1.9个月。3级以上不良反应68%，主要是手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）等。在数据上似乎优于瑞戈非尼，也是二线中的佼佼者。

12

 雷莫卢单抗 

雷莫卢单抗是一种EGFR单抗，静脉输液用药，在肺癌、胃癌、结肠癌都有临床应用地位。近几年以REACH研究，在肝癌占据一席之地，而且药物用法独特，用于AFP高（≥400ng/ml）的患者。在此类人群，OS可达到7.8个月，比对照组4.2个月明显延长。为这类预后较差的人群提供新的治疗路径。

▼

总结

今年的爱肝日主题是“爱肝护肝，珍惜生命”。肝脏是人体最重要的器官之一，肝癌的预防和治疗形式刻不容缓，目前靶向免疫治疗飞速发展，形势明朗，期待更加高效低毒药物的研发上市。