2019全球乳癌盛会SABCS召开在即：十大靶向免疫最新数据绚烂绽放圣安东尼奥！
2019年第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS®)将于2019年12月10-14日在美国德克萨斯州圣安东尼奥举办，SABCS大会是基础、转化和临床癌症研究专业人士的首要会议，因发表世界各地的最新乳腺癌研究数据而闻名全球。今天我们给大家带来乳腺癌领域重大研究，里面涉及新靶向药（奥拉帕利、Tucatinib、margetuximab、veliparib和DS-8201a）以及K药，O药以及Atezolizumab等PD-1/PD-L1单抗。
01
APHINITY (BIG 4-11)研究：
化疗+曲妥珠单抗+培妥珠单抗 vs 化疗+曲妥珠单抗的
中期总体生存率分析
GS1-04. Interim overall survival analysis of APHINITY (BIG 4-11): A randomized multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab versus chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer
APHINITY（BIG 4-11）研究是一项随机多中心，双盲，安慰剂对照试验，比较了化疗+曲妥珠单抗+培妥珠单抗 vs 化疗+曲妥珠单抗+安慰剂 作为可手术治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗的疗效差异。也是乳癌的一大热点临床试验。
APHINITY研究进一步证实曲妥珠单抗帕妥珠单抗联合化疗用于辅助阶段可以显著改善HER2阳性早期乳腺癌iDFS率，然而总体人群中iDFS获益率的差值很小。如何优化人群，使双靶向治疗用于最合适的患者呢？亚组分析显示淋巴结阳性及HR阴性患者获益更多。根据APHINITY研究结果以及既往数据，NCCN指南支持曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗新辅助治疗后持续沿用作为辅助治疗。
中国参加APHINITY研究共入组558例患者（包括大陆372例、香港和台湾共186例），中国亚组患者的有效性与安全性结果与全球人群一致，所以帕妥珠单抗在CFDA最近也获得了批准。这个是提示了它在辅助治疗中的价值。
此次中期总体生存率分析于2019年12月11日，当地时间上午 9:30—9:45 在Hall 3厅上开讲。
02
OlympiAD 研究：最新跟进结果以及OS亚组分析
PD4-03. OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer
OlympiAD是一项III期随机，对照，开放标签试验， OlympiAD研究已经证实，gBRCA突变、HER2阴性的转移性乳腺癌患者选择PARPi奥拉帕利治疗，相比于医师选择的化疗TPC，奥拉帕利治疗显着改善了PFS，两组的mPFS分别为7.0个月 vs 4.2个月，HR = 0.58(95 % CI ：0.43， 0.80;P = 0.0009)，即相比于标准化疗方案，奥拉帕利治疗的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病进展或死亡风险。且无论患者激素受体状态如何，在HR+BC和TNBC亚组中均观察到奥拉帕利的获益，即奥拉帕利组对比TPC组降低疾病进展或死亡风险。在次要终点PFS2的评估上，相比于TPC，奥拉帕利治疗的PFS2显著提高(mPFS2分别为13.2个月和9.3个月;HR = 0.57;95 % CI：0.40， 0.83;P=0.0033)，表明在首次进展后仍然获益。另一次要终点ORR对比显示，奥拉帕利组明显更高，达到60%，相比之下，TPC组为29%。
截至数据截止（2019年3月3日），有223例患者死亡（数据成熟度为73.8％），其中olaparib组有24例患者（11.7％），TPC组有9例患者（9.3％）继续进行研究治疗，没有患者继续接受指定的TPC。此时有14例患者（6.8％）继续使用奥拉帕尼。在这少数的基线期患者中位年龄为42.5岁，未接受过mBC化疗的患者为42.9％，TNBC为57.1％，BRCA1突变为50.0％，肝转移为42.9％，≥2个转移部位为57.1％ 。olaparib组的中位随访时间为18.9个月，TPC组的中位随访时间为15.5个月（接受检查的患者分别为40.7和29.2个月）。
OS关键亚组分析，如图所示，奥拉帕尼组的总研究治疗持续时间中位数为251天，而TPC组为105天，而无TPC患者中有8.8％的奥拉帕尼患者接受了3年以上的治疗。在延长的随访期间，没有怀疑与奥拉帕尼治疗有关的新的严重不良事件，包括无骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病的报道。
03
DESTINY-Breast01初步结果于SABCS发布
GS1-03. [Fam-] trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01)
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) 是一款靶向HER2的抗体偶联药物，相比Kadcyla (首个获批的HER2-ADC)，DS-8201创新了偶联的小分子，具有更强的穿透性、更高的DAR。
2019年09月09日，第一三共和阿斯利康联合开发的HER2-ADC药物Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) 率先在日本递交上市申请，适应症Kadcyla经治的HER2+转移性乳腺癌，注册临床试验DESTINY-Breast01。这是该药物一个里程碑进展的试验，将于今年的SABCS大会公布，具体时间为December 11, 2019, 9:15 AM - 9:30 AM。
04
HER2CLIMB试验：Tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨治疗晚期HER2阳性乳腺癌
GS1-01 . Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB)
Tucatinib治疗HER2阳性乳腺癌的关键性HER2CLIMB试验的积极顶线结果。Tucatinib是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对HER2具有高度选择性。此前，Tucatinib已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。
HER2CLIMB是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将Tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。该试验入组的患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine)治疗，47%的患者在入组研究时存在脑转移。
结果显示，该试验达到了无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效、将疾病进展或死亡风险显著降低了46%(HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p<0.00001)。在中期分析时，该试验也达到了2个关键次要终点。与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存率有所提高、死亡风险降低34%(HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048)。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出优越的PFS数据、将疾病进展或死亡风险显著降低了52%(HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p<0.00001)。
该试验中，Tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好。其他结果将于12月11日在2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布，具体时间是：8:45 AM - 9:00 AM Hall3
除了HER2CLIMB试验之外，研究人员正在开展另一项III期临床试验HER2CLIMB-02，评估Tucatinib与T-DM1联合用药方案和T-DM1单药方案治疗局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌。
05
SOPHIA study：margetuximab +化疗治疗经治的HER2阳性乳癌患者的二次OS分析。
GS1-02. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall survival analysis
Margetuximab是一款FC片段优化的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体药物。具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用，同时其工程化的Fc结构域能够增强免疫系统的参与。
SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，正在评估Margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法，或接受过帕妥珠单抗（新）辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病，转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。
该研究共入组了536例患者，这些患者之前均已接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，约90%患者还接受过Ado-Trastuzumab Memtansine治疗。研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量Margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量）治疗。
今年5月公布的结果显示，研究达到无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月）。
携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%（中位PFS：6.9个月 vs 5.1个月）。次要终点总缓解率（ORR），Margetuximab+化疗组为22%，曲妥珠单抗+化疗组为16%。
本次大会会公布，在270例患者死亡后进行第二次预先指定中期总生存期（OS）分析的结果以及更新的安全性。结论：与曲妥珠联合化疗相比，Margetuximab联合化疗治疗HER2 + MBC的患者可改善PFS和安全性。CD16A基因分型表明，携带158F等位基因的患者获益更大。比较Margetuximab+化疗和曲妥珠单抗+化疗患者的OS的成熟数据将为表征MBC患者该方案的临床活性提供重要的新见解。
06
O药联合化疗+贝伐单抗一线治疗HER2阴性乳腺癌，DCR达96.4%
评估O药+紫杉醇+贝伐单抗治疗转移性乳腺癌（MBC）患者（pts）的有效性和安全性。方法：这是II期，多中心，单臂研究评估nivolumab +紫杉醇+贝伐单抗联合治疗作为HER2-MBC pts一线治疗的疗效和安全性。
从2018年2月到2018年10月，招募了57名女性HER2- MBC患者。激素受体阳性（HR +）的患者为39分（68％），三阴性乳腺癌（TNBC）的患者为18分（32％）。患者在第1、15、24、15天紫杉醇90 mg / m2，在第1、8、15天接受紫杉醇，每4周在第1、15天接受贝伐单抗10 mg / kg，直至疾病进展或出现无法忍受的毒性。主要终点是通过独立的中央评估得出的客观反应率（ORR）。主要的次要终点包括疾病控制率（DCR：CR + PR + SD），无进展生存期（PFS），总生存期和毒性。
结果：根据研究者评估，ORR为75.4％，DCR为96.4％。HR +乳腺癌患者的ORR为71.7％（28/39），TNBC患者为83.3％（15/18）。中位随访时间为10.7个月，未达到中位PFS，12个月时PFS率为75.8％（95％CI：60.9-86.2）。未达到中位OS，且12个月时OS率为87.1％（95％CI：70.7-94.9）。在数据截止日（2019年6月1日），仍有35分（59％）仍在接受治疗。所有患者的AE≥1；58％的患者具有3级或4级AE，而17％的患者具有3级或4级免疫相关的AE。22％的患者患有严重的AE（SAE），而12％的患者患有与nivolumab相关的SAE。在患有nivolumab相关SAE的患者中，有71％从SAE中康复。没有观察到与治疗有关的死亡。通过独立的中心评估和在肿瘤组织上的PD-L1表达以及对应ORR的主要终点将在研讨会上介绍。结论：这是第一项研究，表明O药与紫杉醇联合贝伐单抗联合作为HER2-MBC的一线治疗的有希望的疗效。这种乳腺癌的三重组合策略值得进一步研究。
07
BROCADE3研究：veliparib联合卡铂/紫杉类一线治疗HER2-/ gBRCA突变晚期/转移性乳腺癌，PFS为16.6个月
既往该研究入组gBRCA1/2突变转移性乳腺癌，既往接受≤2线的细胞毒性治疗的患者，于第-2-5天接受veliparib (120 mg/bid)或安慰剂，同时接受卡铂 (AUC 6, d1)和紫杉醇 (80 mg/m2, d1, 8,15)治疗。研究发现PARPi联合铂类方案化疗疾病进展风险降低了29%，veliparib +卡铂/紫杉醇组和安慰剂+卡铂/紫杉醇组的中位PFS中位数分别为14.5个月、12.6个月，veliparib的75％PFS为39.9个月，而安慰剂为20.7个月。但血液学毒性发生率有所增高，≥3级的血小板减少及贫血发生率分别为25%和27%。
本次SABCS大会公布veliparib联合卡铂/紫杉类一线治疗HER2-/ gBRCA突变晚期/转移性乳腺癌数据，主要终点为研究人员评估的PFS。次要终点包括总生存期（OS），临床受益率（CBR）和客观缓解率（ORR）。
结果：在ITT人群中，有337例患者（占整个队列的81％）作为第一线接受治疗，并被随机分为veliparib加C / P（165例）和安慰剂加C / P（172例）。每组中有81％的患者未曾进行过化疗，接受veliparib+ C / P治疗的患者中位PFS较安慰剂+ C / P更长（16.6 个月 vs 13.1 个月）（表）。安慰剂加C / P引起严重AE患者所占比例为30.9％，veliparib+C / P的患者为33.1％。导致药物终止的AE比例为：安慰剂加C / P为10.8％，veliparib加C / P为15.6％。结论：在HER2阴性晚期/转移性乳腺癌和生殖系BRCA1 / 2突变的患者一线治疗中， veliparib联合C / P治疗的中位PFS较安慰剂联合化疗组的治疗有所改善。这种益处是持久的，有25％的患者存活并且在近4年内无进展。
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KEYNOTE-119：高TIL与pembro的临床疗效显着相关，但与化疗无关
PD5-03. Relationship between tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and outcomes in the KEYNOTE-119 study of pembrolizumab vs chemotherapy for previously treated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)
Keynote119（NCT02555657）为一项多中心的III期研究，纳入622例经治的三阴乳腺癌（TNBC）患者，随机分为K药单药（200mg，3周一次）或化疗单药（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS，ORR，DCR及DOR。默沙东官网及Onclive上公布，与化疗相比，K药后线治疗TNBC未能达到预先设定的OS优势。
在接受536/622（86.2％）治疗的患者中可评估TIL，其中K药组有273例 ；化疗组为263 例。TIL的中位数分布为5％（IQR，14％）。Pembro组的反应者的TIL水平显著高于无反应者，而非化疗组。TIL水平作为连续变量与在Pembro中测试的所有临床结局均显着相关（P <0.05），而与化疗无关（表）。
TILs <5％的患者的中位OS和18个月OS率（pembro vs chemo）分别为5.9 vs. 8.8 mo和15％vs 27％；对于TIL≥5％的患者，分别为12.5对11.3月和35％对27％。
结论：高TIL与pembro的临床疗效显着相关，但与化疗无关。中位数TIL（≥5％）的三阴乳癌患者可以从K药终获益。
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Atezolizumab联合T-DM1或联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗HER2+乳腺癌
Atezolizumab联合化疗治疗HER2阴性乳腺癌的IB期试验显示促进免疫微环境
PD1-05. Atezolizumab in combination with trastuzumab emtansine or with trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer and atezolizumab with doxorubicin and cyclophosphamide in HER2-negative breast cancer: Safety and biomarker outcomes from a multi-cohort Phase Ib study
GO29831（NCT02605915）是一项多队列Ib研究，在临床数据截止时（2018年12月17日），该研究共纳入8个队列，共76例乳癌患者。联合使用抗-HER2疗法的前两个联合周期对SOC方案预期的病理完全缓解率（pCR）无不利影响。atezolizumab+ T-DM1或atezolizumab + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗治疗HER2 +早期乳腺癌（eBC）和转移性乳腺癌（mBC）中均观察到表达PD-L1的肿瘤浸润免疫细胞的增加。CD8+ T细胞的持续增加仅在eBC中观察到肿瘤区域中的肿瘤。在eBC中使用atezo + T-DM1和atezo + T + P观察到与抗原呈递，溶细胞活性和免疫检查点相关的RNA基因标志的增加，而B细胞（P = 0.0322）和T细胞的统计学显着增加仅在atezo + T + P组中观察到（P = 0.0049）。这8组合是可以耐受的，并且是安全性的。生物标志物分析表明，将atezo与曲妥珠单抗+帕妥珠单抗或T-DM1结合可促进肿瘤微环境中适应性免疫系统的激活。
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与22C3 / SP263 相比，VENTANA PD-L1 SP142 IHC测定法（IC≥1％）是唯一经临床验证的选择伴有mTNBC的患者进行Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗的伴随测定法
PD1-07. Exploratory analytical harmonization of PD-L1 immunohistochemistry assays in advanced triple-negative breast cancer: A retrospective substudy of IMpassion130
三阴性乳腺癌免疫治疗的最新进展。对于TNBC这类预后最差、异质性较强、缺少明确靶点分型的乳腺癌，传统治疗手段多年来未取得明显的进展。近年来免疫治疗在其他瘤种取得重大突破，紧接着IMpassion130结果的发布，标志着乳腺癌进入了免疫治疗时代。该研究首次证实PD-L1+TNBC可以从Atezolizumab联合化疗中获益，对比白蛋白紫杉醇的单药，免疫治疗联合化疗的治疗方案为PD-L1+患者带来了7.5个月的PFS获益和25个月的OS获益。基于IMpassion130的研究结果，FDA加速审批阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性mTNBC一线治疗的适应症，同步批准了Ventana SP142检测PD-L1状态的伴随诊断，同时在2019年v1版NCCN指南中也将阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的方案作为PD-L1阳性mTNBC一线治疗推荐（2A类证据）。随后在今年ESMO报道的IMpassion130亚组的探索性回顾分析显示，对比22C3和SP263检测试剂，SP142检测PD-L1阳性是Atezolizumab治疗获益的最佳预测指标。今年SABCS大会上2019年12月11日，当地时间下午5:00—7:00 在Night Ballroom 1&2开讲。
参考文献：
https://www.sabcs.org/