柳叶刀爆文：沃利替尼+奥希替尼双靶克服EGFR靶向治疗耐药！
EGFR是亚洲肺癌高发的驱动基因突变，通过EGFR-TKI靶向治疗可控制病情。但是，EGFR靶向治疗终究无法避免耐药，是个临床急需解决的难题，特别是对于三代EGFR靶向药奥希替尼（泰瑞沙）耐药的患者，处理起来更是棘手。攻克耐药方案在不断研发，近日在《柳叶刀》杂志上发布了奥希替尼联合沃利替尼治疗EGFR靶向耐药后出现MET扩增的研究结果，为靶向耐药患者提供了新的治疗思路及选择。
瞄准EGFR靶向耐药主因，抑制MET旁路激活
2019/10/24
大家都知道，EGFR第1/2代靶向药耐药后有50%-60%患者可出现T790M突变，这时可用3代药奥希替尼治疗。其实，1/2代靶向药耐药患者中有超过5-10%会出现MET扩增，而奥希替尼一线耐药后也有15%患者会出现MET扩增。因此，MET扩增与EGFR通路密切相关，是EGFR-TKI（靶向药）耐药的“元凶”之一。因此，同时阻断MET及EGFR靶点便成为EGFR患者耐药解决的一大方案，特别是对于奥希替尼耐药后更是具有重大研究价值。以下要介绍的TATTON研究就是用MET抑制剂联合EGFR抑制剂来治疗EGFR-TKI耐药。
该研究的治疗药物为沃利替尼+奥希替尼。沃利替尼（Savolitinib）是阿斯利康与和记黄埔医药合作开发的c-MET抑制剂（TKI），可以高选择性抑制c-MET受体酪氨酸激酶，是一种小分子口服靶向治疗药物。奥希替尼国内已上市，大家比较熟悉，不多做介绍。
TATTON研究：
沃利替尼+奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药MET扩增
2019/10/24
研究设计：纳入既往靶向耐药的EGFR突变MET扩增患者
TATTON为1b期多中心、多臂研究，纳入了7个国家的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，分为A-D四个部分。本次公布了B及D这两个扩增队列的结果，入组的患者都有EGFR突变及MET扩增。
B部分为初始扩增队列，药物治疗剂量为奥希替尼80mg+沃利替尼600mg/300mg（最后入组的21例患者，若体重＞55kg则用600mg，其余用300mg），具体入组人群为：
B1为既往接受过第3代EGFR-TKI治疗的患者；
B2为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者；
B3为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性的患者；
而D为后续扩增队列，药物治疗剂量为奥希替尼80mg+沃利替尼300mg，纳入既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者。
共有144例患者进入B部分（B1为69例，B2为51例，B3为18例），42例进入D部分。更何况，使用沃利替尼+奥希替尼的患者中，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%，接受双靶治疗还能有不错的疗效，可见该组合入脑效果也有一定潜力。
研究结果：双靶组合为无缘奥希替尼及奥希替尼耐药患者带来曙光
B部分：总人群ORR（客观缓解率）为48%，其中B1为30%，B2为65%及B3为67%。B部分的总人群中位PFS（无进展生存期）为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。B部分的1年PFS率为30%，B1-B3分别为18%、35%及49%。B部分总人群中位DOR（缓解持续时间）为9.5个月，B1、B2和B3分别为7.9个月、9个月及12.4个月。B部分的OS（总生存期）数据未成熟。
D部分：ORR为64%，中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位DOR为8个月。OS数据未成熟。
从试验结果可以看到，特别值得一提的是，对于1/2代EGFR靶向药耐药后无T790M突变的患者一般只能以化疗作为后续手段，无疾病进展时间只有4个月，而沃利替尼+奥希替尼为这类人群带来了新治疗选择，有效率竟然达到64%-65%，PFS延长到9个月（B2和D部分），是比现有化疗方案PFS延长一倍以上！更何况，使用沃利替尼+奥希替尼的患者中，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%，接受双靶治疗还能有不错的疗效，可见该组合入脑效果也有一定潜力。而对于缺乏标准治疗方案的接受多线治疗奥希替尼耐药+MET扩增人群通过沃利替尼联合奥希替尼治疗仍然有30%的ORR及5.4个月的PFS（B1部分），说明双靶方案在多线使用后仍然有一定的疗效，沃利替尼能延缓奥希替尼耐药时间。
安全性
B部分中，28%的患者因AE（不良反应）而停止使用沃利替尼，10%患者因AE而停用奥希替尼，其中27例严重AE与治疗相关。D部分中，3级及以上的AE发生率为38%。21%的患者因治疗相关AE而停用沃利替尼，5%因AE停用奥希替尼。
研究意义分析
2019/10/24
1.EGFR靶向药耐药后，建议进行基因检测来明确耐药原因，以便更好的选择下一步治疗决策。研究显示，MET扩增是EGFR-TKI耐药的主要原因，这类患者可以通过双靶联合（如奥希替尼联合沃利替尼）来克服耐药。因此，靶向治疗过程中，基因检测是个必不可少的“指南针”，有助于指导后续治疗。
2.对于1/2代EGFR-TKI耐药的患者，有多达一半患者检测不出T790M突变，这时除了化疗外几乎没有其他选择，沃利替尼+奥希替尼给这类患者提供了一个更优方案。
3.EGFR突变患者的终极保底药奥希替尼一旦耐药后，临床应对策略困难，MET作为奥希替尼耐药的最主要原因，是个可针对的靶点。如上，沃利替尼联合奥希替尼对这类患者也展现了一定的疗效，能够延长奥希替尼的有效时间。
目前，沃利替尼+奥希替尼治疗奥希替尼耐药MET扩增患者的SAVANNAH研究（NCT03778229）正在开展中，并且另一项ORCHARD研究（NCT03944772）的亚组中也进行了沃利替尼+奥希替尼的疗效评估。我们期待这两项II期临床试验的结果公布，为MET继发型耐药的检测及治疗意义带来进一步的证据！奥希替尼耐药，越来越不可怕！
参考文献：
Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet. 2020
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