三线乳癌无化疗！柳叶刀强势发文，新创靶泌联合方案，碾压靶化联合！ / 四六文摘

前言

近几年，乳癌三大分支药物发展迅速，HER2为靶点的新型药物（DS-8201、tucatinib、来那替尼、T-DM1等）、以及以ER/PR为结合点的内分泌治疗（CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂），以及三阴乳癌的靶免治疗（PDL1单抗、PARP抑制剂），都为乳癌患者带来了新的生存高度。而近期柳叶刀发文的一项monarcHER研究，将HER2靶向与内分泌药物联合，打造靶免三联方案，为三阳乳癌患者带来了碾压传统靶化方案疗效的无化疗新型方案，开创历史先河！一起解读一下！

研究设计

monarcHER研究是一项2期单臂的随机开放性临床试验，试验招募了来自14个国家的75个医疗中心的乳癌患者。这些乳癌患者必须是经确认的HR阳性HER2阳性的晚期乳腺癌患者，既往至少接受过至少2种抗HER2治疗（可以单药、和化疗联合或内分泌联合均可，抗HER2双抗治疗被算为一种抗HER2治疗），同时要求患者必须接受过T-DM1和紫杉类药物的治疗。患者可以接受氟维司群之外的内分泌药物的治疗。具备基本的肝肾血常规指标。

关键性排除标准：疾病快速进展的患者以及有症状的未治疗的需要激素用药的脑转移患者，以及既往使用过CDK4/6抑制剂这三类患者是被排除在外的。

所有的患者按照1:1:1的比例随机分组至A\B\C三组进行用药。

A组方案：CDK4/6抑制剂爱博西尼（abemaciclib）+赫赛汀+氟维司群；

B组方案：爱博西尼（abemaciclib）+赫赛汀；

C组方案：赫赛汀+化疗。

主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR。

研究结果

PFS（无进展生存时间）

在中位随访19个月的时间里，A组的PFS时间为8.3个月(95% CI 5.9–12.6)，C组的PFS时间为5.7个月(95% CI 5.4–7.0)，两组相比HR 0.67; 95% CI0.45–1.00; p=0.051，具有明显的统计学差异。爱博西尼+氟维司群+赫赛汀的三联治疗方案在控制耐药方面要明显优于赫赛汀联合化疗组。

B组的两联方案的中位PFS为5.7个月(95% CI 4.2–7.2)，与C组相比较并无明显的统计学差异，(HR 0.94; 95% CI 0.64–1.38; p=0.77)。

在此次分析节点，OS数据尚未成熟。

有效率ORR

有效率方面，靶泌联合的三联方案的有效率明显高于其他两组，A组的有效率为33%（含1例CR患者）、B组的有效率为14%、C组的有效率为14%。

安全性

A组的3-4级不良反应发生率为68%，要高于B组的51%和C组49%，3级及以上不良反应中最为常见的是中性粒细胞减少，三组的发生率分别为27%、22%、26%，并无明显差异。由于爱博西尼的药物特性，三联组的血小板减少3级以上发生率要明显高于对照组，11%：7%；3%。各组的最常见的严重不良事件有各自特色：在A组，发热(3例[4%]78例)，腹泻(2例[3%])、尿路感染(2例[3%])、急性肾损伤(2例[3%])；B组腹泻(2例[3%])、肺炎(2例[3%])；C组：中性粒细胞减少症(4例[6%]72例)、胸腔积液(2例[3%])。

讨论

monarcHER研究的重要意义

（1）monarcHER研究是第一个采用CDK4/6抑制剂+氟维司群+赫赛汀这种无化疗方案去治疗三阳乳癌的研究，并且在三线治疗上，相比传统的赫赛汀+化疗，PFS有了显著的提升，8.3:5.7个月,HR=0.67，按照双边a值0.2的设置，P=0.051，有明确统计学差异。ORR提升也相当显著，33%：14%。

（2）monarcHER研究研究是构建在三线治疗基础上，50%的患者接受过2-3种全身治疗，50%接受过3种以上全身治疗。所有患者均接受过内分泌治疗。98%的患者接受过T-DM1的治疗，入组患者可谓接受过“重度”治疗的患者，对于这些难治性乳癌患者，靶泌结合的三联方案能提供33%有效率、8.3个月PFS的疗效，比近2年一些新药新方案的获益度更高，比如来那替尼+卡培他滨、Margetuximab、tucatinib的数据。是三阳乳癌患者非常亮眼的新方案，且无化疗！

monarcHER研究的局限性

（1）没有探讨氟维司群的联合潜力，作为内分泌二线的首选用药，作者建议可以氟维司群+赫赛汀的治疗组，以探讨可能的新方案。

（2）a值设置0.2为边界值，不够严谨，一般3期研究中以P值＜0.01为有同继续差异。

（3）未探讨对于脑转移患者的有效性，而乳癌发生脑转的概率较大。

（4）帕妥珠单抗目前较为普及，该研究未要求所有患者接受过帕妥珠单抗，遗失部分后线实用意义。有待提升。