2018干货汇总：各种靶向治疗耐药后如何处理？
在昨天的文章中我们汇总了各个靶点的靶向药物，包含在研及目前临床上市的。今天小编就靶药耐药后的处理进行初步的汇总。
EGFR突变
EGFR常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种，第一种是19号外显子的缺失（19DEL，45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。针对这两种突变的肺癌患者， 最新版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙，特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。而国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。
EGFR罕见突变：在EGFR突变的患者中，除19/21位点突变外，还有3种罕见突变如G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q（21外显子）。针对这3种位点突变，吴一龙教授推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。
EGFR 20 ins插入突变：EGFR20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型，发生率4%左右，多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前己发现122种EGFR20外显子插入突变，最常见突变是Asp770_Asn771ins。EGFR 20 ins突变的患者对普通的TKI疗效不是很好。但针对EGFR20外显子插入突变，目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参加的治疗方案如下：
1.化疗
2.阿法替尼和达可替尼
3.波奇替尼和TAK788（AP32788）
4.阿法替尼+西妥昔单抗
5.9291+西妥昔单抗
第一代EGFR抑制剂耐药处理
多数病人在使用一代TKI靶向药物1-2年时间内，会出现耐药，肿瘤进展。耐药机制包括：①60%的患者是由于出现继发耐药突变----T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。最常见的耐药机制是EGFR 20外显子T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)，泰瑞莎。除此，MET扩增也是TKI耐药的机制之一，如果基因基因检测显示MET扩增或突变，可以联合克唑替尼治疗。部分患者可能会转变成小细胞肺癌，针对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，如EP方案。当然在没有任何靶向药物可选的情况下，转归化疗是重要的方式。目前方案比较明确，不做赘述。
第三代EGFR抑制剂耐药处理
如上图，9291耐药后仍然伴随各种耐药原因，如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。处理方法依然采用对因处理的方式。
1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。
2. 基因检测出现MET扩增，可以9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5. 当检测出来FGFR1突变时，9291联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变，可以使用9291联合达拉菲尼。
7.当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。
ALK基因融合突变
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在NSCLC中突变率只有3%-8%，更多见于亚裔非吸烟的较年轻腺癌患者，常见的突变形式是EML4-ALK的融合。ALK突变被称为“钻石突变”，原因是因为可选择的靶向药多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因而可以获得更多的生存期。今天小编就给大家汇总下目前常见的五种ALK TKI抑制剂。首先就是第一代ALK抑制剂Crizotinib(克唑替尼），其次是第二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼），Alectinib（艾乐替尼）和Brigatinib（布加替尼），以及第三代ALK抑制剂Lorlatinib（劳拉替尼）
克唑替尼耐药机制
✔ 对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，在考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准brigatinib用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。
✔ 劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已经授予Lorlatinib突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。
当然，小编要提醒各位，这些一代二代三代药物，其实对ALK激酶突变有各自的抑制能力，在具有经济能力的情况下，应该细致分配。
ROS1融合基因突变
大约2%的NSCLC患者， 3.3%的肺腺癌患者出现ROS1融合，与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小细胞肺癌中发现ROS1可以与14种基因发生融合，最常见的融合形式是CD74-ROS1融合。
FDA批准治疗ROS1阳性的药物有除了克唑替尼，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b
克唑替尼的耐药
克唑替尼治疗ROS1融合，作为靶向药，不可避免的出现耐药，其中常见的耐药机制有以下4点：ROS1本身激酶结构域突变，拷贝数扩增，可能激活了其他的信号通路，如c-KIT或KRAS基因突变以及未知的耐药原因。下图是ROS1激酶区域的突变造成克唑替尼的耐药，如图所示：
MET基因突变
肺癌中间质上皮转化因子（MET）基因异常共有三种异常形式：1.MET 14外显子跳跃性突变，研究发现MET基因14外显子跳跃缺失（METexon14-skipping）多发生于非小细胞肺癌，并以其中的肺肉瘤样癌和腺癌更多见，在肺腺癌中的发生率约3~4%，在肺肉瘤样癌中的发生率可高达22%。，与EGFR、ALK、KRAS等是肺癌形成的明确驱动基因，且在肺肉瘤样癌中检出率较高；2.MET扩增，在肺腺癌中发生率仅有1%，但约15%-20%的EGFR获得性耐药的患者可以检测到MET扩增，是TKI耐药的重要机制；3.MET蛋白过表达 在肺腺癌中发生率高达65%，通常作为其他驱动基因激活后产生的二次事件，从而促进肿瘤的生长。目前针对MET基因异常的药物较多，目前克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验.
MET基因耐药
随着靶向的发展，研究者发现MET基因的异常也往往成为其他靶向治疗耐药诱导产生的一种旁路激活模式而存在。据统计，MET获得性耐药突变发生的概率在2%到5%之间。一般表现为在细胞表面存在MET及EGFR激酶簇的过度表达，二者在细胞表面形成了一个复杂的结构，导致一个非常规的EGFR信号，该信号不需要ATP的结合就直接能激活EGFR的活性。因此，在临床治疗层面，表现为EGFR-TKI的靶向治疗耐药，而解决此种情况的理想模式就是进行EGFR靶药及MET靶药的联合治疗。
HER2基因突变
HER2（ERBB2）突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。针对此类突变目前可用的药物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
具体临床试验以及试验结果请参考：肺癌HER2 20ins突变可用哪些药？
BRAF基因突变
非小细胞肺癌中BRAF突变率为1%-3%，其中50%为BRAF V600E突变，大部分为腺癌，多发生于吸烟肺癌患者。目前针对BRAFV600E的肺癌患者FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。
RET基因突变
约1%~2%的NSCLC患者发生RET基因融合，其中在EGFR、KRAS及ALK均为野生型的NSCLC患者中发生比率为16%，在非吸烟者和腺癌患者中更常见。在EGFR突变NSCLC患者中，也有发现RET融合，主要是KIF5B-RET融合最为常见，可与EGFR T790M和C797S突变共存，是EGFR抑制剂的耐药机制之一。NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！
AACR2018公布的数据显示，19例之前接受过不同方案治疗的RET基因融合患者接受BLU-667治疗，中位治疗时间3.9个月（0.4~11.4个月），有14例患者的临床数据可评价，其中完全缓解0例，部分缓解7例，疾病稳定5例，疾病进展2例，ORR为50%。
2018ASCO报道LOXO-292在不考虑RET融合对象的情况下，显示出了较高的ORR。对于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以实现81%的客观应答（肿瘤缩小30%以上），对于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR为82%。
Ignyta/Roche之前报道过其RET抑制剂RXDX-105的Ib期研究结果，对于非KIF5B-RET基因融合肿瘤患者中，ORR为75%（6/8），但是在KIF5B-RET基因融合肿瘤患者中，RXDX-105的ORR为0%（0/14），显而易见，RXDX-105不具备覆盖KIF5B-RET基因融合的潜力。
干货笔记： NSCLC中RET融合
吴一龙教授总结：肺癌常用靶向药及用药顺序
KRAS基因突变
KRAS属于Ras基因家族主要成员之一，位于EGFR信号通路的下游。KRAS突变在肺癌里非常常见，肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，众多研究显示，KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的靶向，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治疗。具体治疗方案如下：
✔ MEK抑制剂曲美替尼联合单药化疗治疗KRAS突变肺癌
✔ CDK4/6抑制剂Abemaciclib
✔ 免疫治疗
✔近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。（具体可参看前日文章）