​【Cell Stem Cell】哈佛大学：细胞外囊泡tiRNA调节造血祖细胞功能

细胞外囊泡 (EV) 在细胞之间转移复杂的生物成分。然而，这一过程在体内的作用尚不明确。哈佛大学医学院麻省总医院的研究人员在干细胞领域顶级期刊Cell Stem Cell杂志上发表文章，报道了应激调节的负载tiRNA的细胞外囊泡 (EV) 从特定基质细胞分泌，转移到骨髓中的髓样祖细胞，作为增强髓样细胞生成和宿主防御的细胞因子非依赖性手段。

干细胞生态位/小生境（niches）是特别的局部微环境，可调节组织的干细胞和祖细胞群。它们主要是根据包含它们的细胞以及由它们产生的细胞因子或粘附分子来定义的。研究人员假设小生境的间充质基质细胞与它们相互作用的干细胞和祖细胞群之间的相互作用可能具有更广泛的调节剂。具体来说，小生境-干细胞相互作用很可能在后生动物早期进化，可能比目前主导我们对生态位的机制理解的更进化的配体-受体相互作用更早。

细胞外囊泡 (EV) 的产生是一种进化保守过程，几乎所有细胞类型在稳态或激活时都会分泌。EV最初被描述为细胞废物的垃圾箱，但后来在概念上扩展为用作诊断和预后工具、治疗分子的递送方法以及细胞通讯机制。EV具有膜结构，转移生物活性分子，可改变受体细胞的生理机能。其中包括蛋白质、脂质和核酸，包括mRNA、DNA和非编码小RNA(sncRNA)，包括 microRNA (miRNA)、tRNA、小核仁RNA (snoRNA) 和piwi相互作用 RNA (piRNA)。通常被认为是体外原代细胞和癌细胞系的产物，体内生理作用的证据仍然仅限于少数系统，包括内皮细胞和脂肪组织。

间充质细胞是EV的生产者，并且培养中的间充质细胞可以影响体外共培养的造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。研究人员评估了这种过程是否在体内发生。确定它是从选择的基质细胞到骨髓祖细胞，评估了转移的货物。值得注意的是，在EV中发现了多种sncRNA，其中一些在接受EV的HSPC中有所增加。其中，加工过的tRNA (tiRNA) 被证明可以改变HSPC的增殖。

sncRNA可以用于调节造血特别有趣，因为研究人员之前已经注意到，RNA加工酶Dicer1的缺失，特别是在早期骨系细胞中，会导致发育不良的造血表型。这有时会导致急性髓系白血病的出现，但造血细胞具有完整的Dicer1。目前尚不清楚RNA加工如何诱导细胞非自主效应。类似地，tRNA加工酶血管生成素1 (Ang1) 的产生导致HSPC中的tiRNA，通过修改蛋白质翻译影响它们的静息状态。该报道的研究结果表明，特定的基质细胞通过EV将一种tiRNA 直接转移到造血细胞，创造了一种不同于配体-受体范式的细胞通讯模式。这种信号传递过程是在生理压力下增加的，可能代表一种独特的，也许是古老的生态位调节形式。

选择的间充质子集是BM中EV的主要来源

tiRNA是小鼠BM衍生的EV中最丰富的小RNA

该研究证明骨髓 (BM) 生态位中的成骨细胞分泌细胞外囊泡，这些囊泡在体内被造血祖细胞吸收。遗传毒性或感染性应激迅速增加了基质衍生的细胞外囊泡向粒细胞-单核细胞祖细胞的转移。细胞外囊泡含有已知可调节蛋白质翻译的加工tRNA (tiRNA)。5'-ti-Pro-CGG-1优先存在于成骨细胞衍生的细胞外囊泡中，当转移到粒细胞-单核细胞祖细胞时，蛋白质翻译、细胞增殖和骨髓分化增加。上调EV转移可改善基因毒性损伤的造血恢复和真菌败血症的存活率。因此，EV介导的tiRNA转移在BM生态位中提供了一个应激调节的信号轴，与传统的细胞因子驱动的应激反应不同。

模式图

研究亮点：

• 成骨细胞在体内造血生态位中产生载有tiRNA的EV
• 压力增加了EV的产生、骨髓祖细胞优先摄取
• EV tiRNAs增加髓样蛋白的翻译、细胞增殖和骨髓分化
• 成骨细胞EV增加可改善真菌败血症的动物存活率

参考文献：

KfouryYS, Ji F, Mazzola M, Sykes DB, Scherer AK, Anselmo A, Akiyama Y, Mercier F,Severe N, Kokkaliaris KD, Zhao T, Brouse T, Saez B, Seidl J, Papazian A, IvanovP, Mansour MK, Sadreyev RI, Scadden DT. tiRNA signaling via stress-regulatedvesicle transfer in the hematopoietic niche. Cell Stem Cell.2021 Sep 15:S1934-5909(21)00351-9. doi: 10.1016/j.stem.2021.08.014. Epub aheadof print. PMID: 34551362.