CDK4/6抑制剂角逐早期乳腺癌：阿贝西利为何后来居上？

激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体阴性（HER2-）是最常见的乳腺癌亚型，约占全部乳腺癌患者的60%~70%，5年相对生存率高达94.1%（SEER 18 2010-2016），远期复发风险却明显高于三阴性或HER2阳性乳腺癌，且一旦出现远处转移，生存率往往出现断崖式下降。内分泌治疗（ET）因其较好的疗效兼具安全性，是这类患者重要、优先的辅助治疗策略。然而，仍有约30%的早期HR+/HER2-乳腺癌患者会因ET耐药而出现复发，进展为不可治愈的转移性乳腺癌，因此临床正在逐步地展开探索以改善患者的远期预后。

对于早期HR+/HER2-患者人群，第三代CDK4/6抑制剂哌柏西利和阿贝西利分别开展了代号为PALLAS和monarchE的III期研究进行探索，不过两项研究设计看似相似的研究，得出的结论却截然不同。日前，辉瑞宣布哌柏西利在早期乳腺癌临床研究的又一次失利，III期PENELOPE-B研究同样未到达无浸润性疾病生存期 （IDFS）的主要终点。如此种种，不禁引人深思——为何monarchE和PALLAS研究取得不同结局？后来居上的阿贝西利，有何过人之处？

联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌：三大巨头难分伯仲

细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）是调节细胞周期的关键蛋白。CDK4/6抑制剂可以将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，有效克服或延迟内分泌抵抗的出现，为患者争取更长的生存时间。

当前，全球共有3款CDK4/6抑制剂获批上市，包括哌柏西利（palbociclib，辉瑞）、瑞波西利（ribociclib，诺华）、阿贝西利（abemaciclib，礼来）。从获批的适应症来看，这三款药物无论是单药还是联用，无论是作为二线疗法还是一线疗法，均是适用于晚期HR+/HER2-患者。

来源：NextPharma数据库

既往证据提示，CDK4/6抑制剂联合ET可显著改善HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的PFS，并延迟开始化疗时间，但患者应在一线还是二线接受CDK4/6抑制剂联合ET目前尚未确定。同时，有少数转移性疾病负担有限且生物学特性不太具有侵袭性的患者可以接受内分泌单药治疗，目前尚无生物标志物可以准确识别这类患者。

需要指出的是，联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）用于一线治疗时，不同CDK4/6抑制剂疗效数据差别不大；联合氟维司群用于二线治疗，阿贝西利在MONARCH 2研究中的ORR高达48.1%，高于哌柏西利PALOMA-3研究中的24.6%。

安全性方面，与CDK4/6抑制剂作用机制相关的血液系统毒性反应，如中性粒细胞减少，在三种药物中都很常见。与哌柏西利和瑞波西利相比，阿贝西利血液系统毒性更少见，腹泻更常见且更严重。此外，肝脏毒性在三种药物中都很常见，其中瑞波西利肝毒性最为常见。（Spring LM, et al. Lancet. 2020 Mar 7.）

挑战高危早期乳腺癌辅助治疗：阿贝西利和哌柏西利的相反结局

1. monarchE研究

monarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，共入组5637例淋巴结阳性的HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者。受试者按1:1的比例被随机分配至阿贝西利联合标准辅助ET组，或单纯标准辅助ET组。2020 ESMO会议上公布的中期分析显示，研究达到了无浸润性疾病生存期（IDFS）主要终点，阿贝西利相比单独使用标准辅助ET显著降低复发风险达25%（HR：0.747；95% CI：0.598-0.932；p = 0.0096）。

来源：NextMed数据库

在所有预设的亚组中，患者均一致显示出具有统计学意义的获益，治疗2年后组间差异为3.5%（阿贝西利组为92.2%，对照组为88.7%）。常见的不良事件包括腹泻、疲劳和中性粒细胞减少，多数为1-2级；值得一提的是，阿贝西利联合内分泌治疗引起的腹泻发生率和严重程度随着时间进程会逐渐减少，且很少有患者因腹泻停止治疗。

根据monarchE试验，阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。这是过去二十年来针对此类患者最显著的治疗进展之一。虽尚未在中国上市，阿贝西利已然吸引众多关注的目光。

2. PALLAS研究

PALLAS研究是一项在全球21个国家400多个中心开展的随机、前瞻性、开放标签的国际多中心III期临床试验，共入组5760例早期侵润性（II-III期）HR+/HER2-乳腺癌患者。按照1:1随机分组，一组患者将先接受为期2年的哌柏西利联合标准辅助ET治疗，随后接受标准辅助ET直至第5年，另一组患者则单独接受为期5年的标准辅助ET。中位随访23.7个月时，两组的3年iDFS或无远处复发生存期（DRFS）均未观察到显著差异。常见的不良事件包括血液系统毒性、疲劳、上呼吸道感染、恶心/腹泻、脱发。

来源：NextMed数据库

3. PENELOPE-B研究

10月9日，辉瑞宣布哌柏西利治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者的III期PENELOPE-B研究未到达IDFS的主要终点，这些患者在完成新辅助化疗后仍有残留浸润性疾病。PENELOPE-B研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入1250例患者，旨在比较哌柏西利联合内分泌标准治疗较安慰剂联合内分泌标准治疗的疗效和安全性。这些患者临床病理分期-雌激素/分级（CPS-EG）评分为3分或更高（如果手术时有淋巴结转移，则为2分）。研究未观察到新的安全性信号。详细试验数据将在之后进行的医学会议上公布。

为何monarchE和PALLAS研究取得不同结局？

现在，让我们将monarchE和PALLAS研究的结果进行对比。PALLAS研究纳入5760例HR+/HER2-早期浸润性（II-III期）乳腺癌患者，允许淋巴结阴性患者入组；monarchE研究纳入5637例淋巴结阳性≥4枚，或1-3枚但伴有其他高危因素的高危早期乳腺癌患者。前者总体试验结果未提示获益，也未提示任何可能获益的临床子集，包括高风险子集（约59%的患者）；后者却是一项积极的试验，IDFS和无远处复发生存（DRFS）率改善约3%-3.5%。

来源：ioncology

在转移性背景中如此相似的两种药物为何在辅助背景中产生如此不同的结果？有许多潜在原因[1]：

完全是偶然的。任何研究，无论P值有多少个0，都可能只是偶然发生。阴性和阳性研究都是如此。

可能是研究设计错误。CDK4/6抑制剂是一类被认为可以逆转内分泌抵抗和延长获益的药物。然而，上述研究得到的是早期随访结果，而肿瘤早期复发通常受化疗影响较多，受内分泌治疗影响较少。或许哌柏西利的研究设计有误。

可能是药物作用机制的差异。尽管阿贝西利和哌柏西利均旨在抑制CDK4/6，但它们的相对效力和其他活性明显不同。阿贝西利对哌柏西利或瑞波西利未抑制或仅微弱抑制的多种激酶也有活性，还可阻滞细胞周期的G1期和G2期，对pRB缺陷细胞仍有抑制作用，且对CDK4具有更高的选择性，因此在强效抑制肿瘤细胞增殖的同时血液学毒性较小。在转移性背景中，这似乎不影响有效性，但显著影响毒性特征。或许在辅助治疗中，这些差异确实会导致疗效的差异。

也可能是用药模式的问题。由于阿贝西利血液学毒性较弱，可以不间断地连续服用。相比之下，哌柏西利采用的是连服三周再停药一周的间断给药方式。不良事件发生率不同，停药率也有所差异。monarchE研究仅16.6%患者发生治疗中断，PALLAS研究则有更多患者（42.2%）发生治疗中断。

对于这两项试验为何不同，目前并没有标准答案，需要更多的数据和更长的时间来理解。

后来居上的阿贝西利和MONARCH系列研究

药物作用机制更独特，血液系统毒性更少见，透过血脑屏障似乎更优的阿贝西利，尽管FDA获批时间最晚，却是一匹“来势汹汹”的黑马。根据美国临床试验注册中心网站（www.clinicaltrials.gov）的公开信息，我们梳理了阿贝西利在乳腺癌各个阶段开展的临床试验——MONARCH系列研究，以窥全貌。

根据研究开始时间梳理基本情况见下：

灰色：针对晚期HR+/HER2-乳腺癌人群

颜色深浅代表研究阶段1/2/3期；

绿色：针对早期HR+/HER2-乳腺癌人群；

红色：针对非HR+/HER2-乳腺癌人群；

另一个角度，根据疾病分期和疗法类型重新梳理见下：

一言以蔽之，阿贝西利在早期乳腺癌新辅助治疗的最高试验阶段处于II期，目前仅neoMONARCH结果公布，阿贝西利联合阿那曲唑可以显著降低肿瘤组织Ki-67的表达；

在早期乳腺癌辅助治疗最高试验阶段处于III期，monarchE期中分析在ESMO2020公布，达到主要终点IDFS，仅少数患者因腹泻停药，联合标准ET或将成为高危早期乳腺癌推荐方案；

而在晚期乳腺癌中，阿贝西利一线治疗联合NSAI、二线治疗联合氟维司群已成为标准疗法，阿贝西利单药也被证实有效。

NCCN乳腺癌指南关于阿贝西利的推荐意见

来源：NextMed数据库

参考资料：

1# Opposing Trial Results on CDK Inhibitors Means Good Science. Medscape October 07, 2020.

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