【文献快递】伽玛刀放射外科治疗垂体腺瘤的垂体功能低下的发生率

Journal of Neurosurgery》杂志 2018年11 月 9日在线发表 Cordeiro D , Xu Z , Mehta GU ,等联合撰写的《伽玛刀治疗垂体腺瘤后的垂体功能低下：多中心、国际性研究。Hypopituitarism  after Gamma Knife radiosurgery for pituitary adenomas: a multicenter, international study》（doi: 10.3171/2018.5.JNS18509.）。

复发或残留腺瘤常采用伽玛刀放射外科治疗(GKRS)。伽玛刀放射外科治疗(GKRS)垂体腺瘤后最常见的并发症是垂体功能低下。在目前的研究中，作者详细介绍了在一个多中心、国际性伽玛刀放射外科(GKRS)治疗垂体腺瘤患者队列中垂体功能减退的时间和类型。

17个医疗中心汇集在1988年至2016年接受伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的垂体腺瘤患者的临床数据。接受过放疗的患者被排除在外。共有1023例患者符合研究纳入标准。治疗的病变包括410例无功能性垂体腺瘤(NFPAs)， 262例库欣病(CD)， 251例肢端肥大症。中位随访时间为51个月(范围6-246个月)。采用Cox比例危险模型进行统计分析，评估与新发垂体功能低下发生相关的因素。

最后随访时，248例患者出现新的垂体激素缺乏症(无功能性垂体腺瘤 86例，库欣病66例，肢端肥大症96例)。上述患者中，150例(60.5%)有单项激素缺乏症，98例(39.5%)有多项激素缺乏症。新的激素改变包括82例(21.6%)皮质醇，135例(35.6%)促甲状腺激素，92例(24.3%)促性腺激素，59例生长激素(15.6%)和11例(2.9%)抗利尿激素缺乏症。精算1年、3年、5年、7年和10年的垂体功能低下发生率分别为7.8%、16.2%、22.4%、27.5%和31.3%。垂体功能低下的发病的中位时间为39个月。在单变量分析中,新起病的垂体功能低下发生率的显著增加与较低的等剂量线(p = 0.006, HR = 8.695),整个鞍区为靶区(p = 0.033, HR = 1.452),和治疗的是功能性垂体腺瘤而非无功能性垂体腺（NFPA ）(p = 0.008, HR = 1.510)相关。在多变量分析中，只有较低的等剂量线被发现是新发垂体功能低下的独立预测因子(p = 0.001, HR = 1.38)。

垂体功能低下仍然是伽玛刀放射外科(GKRS)治疗垂体腺瘤最常见的非预期效应（unintended effect ）。使用≧50%的等剂量线治疗靶体积，除非必要时，避免全鞍区的放射外科治疗，可能会降低发生伽玛刀放射外科治疗(GKRS)后垂体功能低下的风险。这些患者的随访需要发现和治疗潜在的内分泌疾病。

垂体腺瘤是颅内最常见的原发肿瘤之一，占脑部肿瘤的10%-20%。大多数是良性病变，可分为无功能性垂体腺瘤(NFPAs)或基于临床和生物化学死亡明显内分泌分泌活性的功能性垂体腺瘤(FPAs)。

除泌乳素腺瘤外，大多数有症状的无功能性垂体腺瘤(NFPAs)和功能性垂体腺瘤(FPAs)患者最初经历切除术。切除术后，多达10%-50%垂体腺瘤可发生复发或已知的残余病变的进展。在功能性垂体腺瘤(FPAs)FPA患者中，这样的复发/进展可导致持续的高分泌状态，以及相关的全身性疾病的发生。过去,采用分割放射治疗(RT)治疗复发或进展的腺瘤。然而，在过去的20-30年间，以伽玛刀占主导地位的立体定向放射外科(SRS)，已经越来越多的被采用用于治疗复发或进展的垂体腺瘤患者。

立体定向放射外科（SRS）治疗后，在20%-100%的患者中可发生(任何轴的)垂体功能低下的延迟起病。立体定向放射外科（SRS）相关的副作用，如放射性视神经病变和其他颅功能功能障碍，已被报道。在大型中心接受治疗的大多数患者的研究系列中，肿瘤生长的放射影像学上的控制率已被报道超过90%，同时内分泌缓解率（无药物治疗下的激素水平正常)，在库欣病(CD)和肢端肥大症患者中达到50%-60%。到目前为止，发表的关于立体定向放射外科诱发的垂体功能低下的研究大部分是单中心的研究，统计学能力较低，随访受限。在目前的研究中，通过国际伽玛刀研究基金会(IGKRF)我们寻求更好的定义伽玛刀放射外科治疗(GKRS)后的垂体功能低下时间和性质，和在大型多中心队列中确定垂体功能低下的预后因素。

讨论

第一个对人口中垂体功能的总体患病率以及发生率的科学研究调查是在西班牙进行的，样本人数为14.6万人。第一个调查发现垂体功能低下的总体患病率每10万人中有29人；而第二个调查发现，每10万人中约有45.5人患垂体功能低下。垂体功能低下被定义为与一项或多项与垂体腺前叶和/或后叶相关的激素轴的生化缺乏。它可以作为垂体功能障碍或是下丘脑损伤的结果发生。

垂体功能低下可主要由于垂体功能障碍或继发于如垂体腺瘤等其他疾病、这些肿瘤会引起垂体功能低下，因为腺瘤生长正常，并因此导致垂体腺和垂体柄受压。它也可以在如外科手术、放射外科和放疗等治疗过程中，对正常神经内分泌结构的医源性损伤所导致。

如果不被发现和未得到纠正，垂体功能低下可以有明显的发病率甚至死亡率。最近的荟萃分析表明，垂体功能低下总体死亡率过高相关。这可能解释与激素失衡、与辐射引起的血管病变或动脉粥样硬化相关的垂体功能不全、以及血栓形成前期的状态的代谢变化相关。一些对垂体功能低下患者的研究表明年轻的年龄和女性的性别都是导致高死亡率的危险因素。

出现垂体功能低下的患者也有较差的生存质量(QOL)。相比无功能性垂体腺瘤(NFPA）和泌乳素腺瘤患者，库欣病和肢端肥大症患者的生存质量（QOL）受到的影响倾向于更为严重。出现多项垂体激素缺乏会进一步恶化生存质量。尽管有最理想的内分泌替代，生存质量往往保留在参考值以下。这些关于垂体功能低下的生存质量的研究显示长期随访这些病人、正确的诊断、和必要时充足的激素替代的重要性。

在本研究中，我们发现24.2%的患者，在伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后出现了新发病的垂体功能低下，与之前几份立体定向放射外科（SRS）报告中发表的比率相当。这一发生率也低于过去放疗后高达50%垂体功能低下风险的发生率。新发病的垂体功能低下通常是在立体定向放射外科治疗后的5年内，而放射治疗后的垂体功能低下通常甚至会发生在治疗后的1-10年。

提高处方等剂量线预示着在调整其他包括伽玛刀放射外科治疗时的年龄、边缘剂量和腺瘤类型等参数后，新发病的垂体功能低下的风险较低。使用边缘较低的等剂量线可以导致急剧地增加照射靶区的中心剂量，尽管这也会增加照射周围结构，如垂体腺、垂体柄和下丘脑的总的能量。

较低的等剂量线的剂量计划很可能照射出差的梯度指数（gradient index）,在表4可以看到梯度指数代表着照射到关键结构的放射外科剂量的增加；尽管中位边缘剂量较低(15Gy)，小于50%的等剂量线的中心最大剂量为50Gy,而相比之下，大于等于50%的等剂量线的中位最大剂量分别为40.1Gy和30.84 Gy。既定的基本原理在于在伽玛刀放射外科（GKRS）治疗中处方≧50%的等剂量线能使超出肿瘤边缘剂量分布梯度最大化，从而使邻近危及器官受照剂量降到最低。实现使用较高的等剂量线适形覆盖靶区，使用较高的等剂量线，以使得随着平均剂量的增加，肿瘤受照的高剂量辐射更为均匀。因为腺瘤受照的平均剂量增加，即可通过减少照射靶区中心的最大剂量来优化治疗剂量，在保持相同剂量的边缘剂量的同时，周围正常组织会受到的辐射减低，从而有可能降低发生垂体机能低下的风险。

比较手术切除、放疗（RT）和立体定向放射外科（SRS）的垂体功能低下的发生率

术后垂体功能低下的发生率为10%到25%。切除术后垂体机能低下与较大的腺瘤、腺瘤侵袭海绵窦的程度、正常腺体残留的数量，及神经外科医生的治疗经验有关。垂体腺前叶的内分泌疾病是最常见的术后并发症，发病率为2%-22%。切除后尿崩症（DI）的发生率在0.4%-15%，但通常是短暂的(3%)或极少会永久性的。

放疗（RT）也与50%  -100%的垂体功能低下发生率有关。放疗（RT）后发生垂体功能低下典型的时机最早可在6-12个月，范围在1 - 10年。放疗后内分泌轴受影响最为见，按发生频率的递减顺序排列为：GH，促性腺激素，ACTH和TSH。也可因下丘脑损伤导致多巴胺释放减少而发生高泌乳素血症。高泌乳素血症已在男女性别和所有年龄个体中有报道，但多数是在接受调强照射的年轻女性中，且属于亚临床的。预示放疗后垂体机能低下有较大风险的因素是较高剂量的治疗和接受放射治疗后所经过的时间。

在Feigl等的一项研究中，伽玛刀放射外科治疗似乎能安全的和有效的治疗残留和复发垂体腺瘤患者。伽玛刀放射外科治疗垂体功能不全的发生率低于常规放疗后的垂体功能不全的发生率。本研究的结果表明，在伽玛刀放射外科治疗后，患者的垂体柄和垂体腺的受照较高的平均点剂量更有可能发生垂体功能不足。此外，照射下丘脑的剂量通常很低。但是，很少有伽玛刀放射外科治疗垂体肿瘤的长期随访研究。先前的研究报道新的激素缺乏症的范围在0%到40%之间。Gopalan等发现，39%的新发激素缺乏症发生率，最为常见的新的激素缺乏症是甲状腺激素和生长激素；在他们的研究中，内分泌疾病的精算发生率从24个月时的12.5%上升到120个月时的50.7%，垂体功能丧失的平均时间估计为112个月。在最近的一项研究中，Xu等报道30%的接受伽玛刀放射外科治疗的患者出现垂体功能低下；他们发现较高的边缘剂量和垂体腺瘤鞍上扩展是新发病的内分泌缺乏症的危险因素。

垂体功能低下的增加已经被证明与对选定的在MRI上没有发现离散的腺瘤（discrete adenoma）库欣病患者以整个蝶鞍为放射外科靶区有关。本研究验证了之前的发现。直观地说，残留的正常腺体接受处方剂量照射的病人在立体定向放射外科治疗后应该谨慎随访垂体功能低下。不像切除手术后，立体定向放射外科治疗后仅有4.6%的患者出现垂体功能不全。在我们的研究中垂体前叶缺乏的发生率更高，与垂体后叶缺乏症发生率的比值为20比1。

我们发现在立体定向放射外科治疗后超过5年的时间框架内，所有新发垂体功能低下的病例中只有15.3%会发展为出现新的内分泌缺乏症。虽然罕见,伽玛刀放射外科治疗后可以发生迟发性起病的垂体功能低下，这强调了对这些患者进行纵向的内分泌随访检测激素缺乏症的重要性，应给予适当的替代治疗，以减少对生存质量的影响，降低死亡风险。

结论

垂体功能低下仍然是伽玛刀放射外科（GKRS）治疗垂体腺瘤患者最常见的副作用。所治疗的靶区体积用≧50%的等剂量线，以及除非有必要，应避免整个蝶鞍的放射外科治疗，可能会降低伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后垂体功能低下的风险。而大多数的垂体功能低下发生在伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后的头1-5年，甚至超过10年才发生，因此，需要纵向随访这些患者以检测和在适当时替代任何内分泌缺乏。