如何抢夺药王修美乐百亿自免市场？
文：April Chen
修美乐美国以外的市场正在受生物类似药冲击，但2020年销售依然有望突破200亿美元，后来者如何才能抢夺药王统领的自身免疫市场？
修美乐依然销售强劲
TNFα是自身免疫疾病开发最成功的靶点，在TNFα抑制剂出现之前，包括类风湿性关节炎、银屑病等患者并无太多的用药选择，生活质量差，目前TNFa抑制剂三大巨头还属艾伯维、辉瑞和强生，造就了百亿美元自身免疫疾病市场。
三大TNFα拮抗剂销售额
修美乐在同类药中占据了第一把交椅，一个药，四大自身免疫系统适应症，包括风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性银屑病等。
修美乐获批的适应症
虽然欧洲专利已于2018年过期，但艾伯维在美国市场与Amgen、Samsung Bioepis、Mylan、Freseni Kabi、Novartis Sandoz、Momenta、Pfizer等几家公司达成专利和解，确保Humira生物类似物在2023年前不会上市。2020年前3季度，Humira累计销售额为146.80亿美元（+3.0%），其中，美国市场依然有所增长, 销售额为118.19亿美元（+8.5%），而美国以外也不出意外地下降，市场销售额为28.61亿美元（-14.8%）。
这对艾伯维管线会带来压力，另外2款自免管线药物Skyrizi（risankizumab）和Rinvoq（upadacitinib）在前3季度销售额分别达到10.65亿美元和4.50亿美元，目前看起来分别在银屑病和RA市场表现一般，但从后期临床试验看，也开始在不同的免疫子领域有突破，包括赛道拥挤的银屑病、炎症性肠病和新崛起的特应性皮炎。
艾伯维自身免疫管线
重塑拥挤的自免赛道
在修美乐已经获批的赛道继续抢夺，虽然很拥挤，但并不意味着没有机会。随着对疾病机制研究的深入，白介素开始在多种自身免疫疾病中大放异彩。
自身免疫疾病相关主要靶点
银屑病就是其中之一，目前三大产品分别为强生的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗(ustekinumab)、诺华的IL-17A抑制剂司库奇尤单抗（secukinumab），以及礼来的依奇珠单抗（Ixekizumab）。
银屑病生物治疗发展
从TNFa抑制剂发展至IL-17、23，银屑病面积和严重性指数改善90%或100%（PASI90/100）已经成为不少权威指南的推荐和新药临床试验追求的目标。IL-23目前看上去是斑块状银屑病的主谋，IL-23浓度升高可以激活病理性Th17细胞，而对IL-17生理浓度调控皮肤角质形成细胞无影响，所以IL-23抑制剂目前看起来也许是更优的选择，目前艾伯维的Risankizumab最晚进入市场，但是在今年初公布的头对头试验中，Risankizumab显著优于secukinumab，主要有效性终点PASI 90评分在52周还能达到87%。
在斑块状银屑病试验中，Risankizumab显著优于secukinumab
Risankizumab在斑块状银屑病展现更长期稳定的疗效也只是进入银屑病市场的第一步，还会面临如强生guselkumab、ustekinumab和诺华secukinumab已经获批的银屑病关节炎的优势，能同时展现对于银屑病皮肤和关节炎的疗效才能有更多机会夺取修美乐的市场。
在银屑病之外，IL-17/IL-23类抑制剂其它适应症的发展，因药企不同而侧重点不同，强生选择了克罗恩病和溃疡性结肠炎，而诺华和礼来则选择了强直性脊柱炎。强生的类克自1998年治疗克罗恩病体征和症状以来，就开始在炎症性肠病领域建立市场地位，而后陆续获得批准用于克罗恩病、瘘管性克罗恩病和溃疡性结直肠炎的诱导及维持治疗，这些适应症的扩展使得类克成为IBS重要的治疗药物，因此后续IL-23产品都首先向IBS扩展。诺华和礼来的两个IL-17抑制剂目前也从强直性脊柱炎(AS)，扩展到了放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA)，这为与TNFα抑制剂进行竞争增加了机会，而两家公司在脊柱炎这一领域目前都没有后续产品布局。
强生、诺华和礼来的自免管线
JAK抑制剂开辟自免新战场
抑制JAK抑制已经在过去的几年内逐渐成为自免疾病重要的新机制，辉瑞在JAK抑制剂市场也抢先一步，在美国上市了第一个JAK抑制剂tofacitinib用于类风湿性关节炎，但是在欧盟的上市却因为安全性问题一直受阻——2013年4月申请上市被CHMP拒绝，7月第二次申请再次被拒绝，直到2017年3月辉瑞的补充结果才被认可而获批。辉瑞豪气地在皮肤病领域布局了包括Tofacitinib在内的4个JAK抑制剂，并在不同适应症方面都处于晚期临床开发阶段，包括斑块状银屑病、炎症性肠病、特应性皮炎和斑秃。
辉瑞自身免疫管线
特应性皮炎的市场潜力在赛诺菲的IL-4/13抑制剂dupilumab成功后才被发掘，将中重度特应性皮炎的治疗标准提高至EASI-75（湿疹严重程度较基线提高至少75%），成为赛诺菲目前自身免疫管线的重头戏，目前辉瑞的abrocitinib和艾伯维的Upadacitnib三期试验都显示出了更好的疗效。目前，尽管baricitinib在AD的疗效没有特别亮眼，但在今年9月22日，得到了CHMP的积极意见，支持其在欧盟地区上市用以治疗中重度AD成人患者，预计在未来一两个月内做出决定。如果最终顺利获得批准，baricitinib将有望成为首个用于治疗AD的JAK抑制剂。
JAK抑制剂与dupilumab针对特应性皮炎单药疗效对比
辉瑞的JAK3抑制剂PF-06651600和礼来的Baricitinib先后在2018年9月和2020年4月获得用于斑秃的FDA突破性疗法认定，进入III期试验同场竞争，双方将抢夺第一个进入斑秃市场的JAK抑制剂的位置。
BMS是最早把赌注押在JAK家族的高选择性TYK2的公司，11月4日宣布TYK2抑制剂Deucravacitinib (BMS-986165) 在一个叫做Poetyk-PSO-1的三期临床中同时击败安慰剂和PDE4抑制剂Otezla，达到双主要终点，16周PASI-75（定义为PASI至少提高了75％）和sPGA 0/1（总体评估为完全或几乎洁净）。除此之外还将进行银屑病关节炎、溃疡性结直肠炎的II期试验。
并非每个公司在JAK抑制剂上都能押宝成功，今年8月，吉利德的JAK1抑制剂filgotinib用于治疗类风湿性关节炎（RA）的上市因生殖毒性申请遭到拒绝后，filgotinib在银屑病关节炎的III期临床研究、强直性脊柱炎和葡萄膜炎的II期临床研究都已经停止，目前进展最快的试验还有炎症性肠病。
修美乐药王传奇路可能会慢慢落幕，但自免更大市场的开拓也才刚开始。