从2021 ESMO看食管癌免疫治疗全局
引言：2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）于2021年9月16~21日以线上会形式召开，此次会议上公布了多项关于食管癌的重要研究结果。《中国医学论坛报》特别邀请到南京鼓楼医院食管癌亚专科任伟主任，为大家梳理ESMO最新进展并进行食管癌免疫治疗全局的解析。
专家简历
任 伟 南京鼓楼医院
医学博士，副主任医师
南京鼓楼医院肿瘤中心食管癌亚专科组长
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会委员
中国医师协会放疗医师分会食管癌学组委员
北京癌症防治协会食管癌专委会委员及青委会常委
江苏省医师协会临床精准医疗专委会肿瘤MDT学组委员
南京医学会放射肿瘤治疗学专委会委员
2006至2007年至中国医学科学院肿瘤医院放疗中心研修精确放疗，2014年曾至美国MMC学习TOMO放疗技术。擅长全身恶性肿瘤B超、CT影像学引导下各种穿刺活检及微创治疗技术，建立“改良的CT和激光双定位下标准化经皮穿刺切割活检SOP”。擅长联合应用三维适形放疗、调强适形放疗、IGRT、ART、SRS/SRT、SBRT/SABR、ISABR、ABC呼吸门控放疗、TOMO螺旋断层放疗及低剂量脉冲放疗在内的精确放疗技术和同步化疗为主的综合抗肿瘤治疗，尤其在食管癌等胸部肿瘤的术前放化疗、同步放化疗、术后放化疗、姑息性放化疗、靶向及免疫治疗等方面，有较深入的研究和实践。
在肿瘤专业期刊上发表文章30余篇，SCI文章8篇。参编医学专著4部，作为分中心PI参与食管癌PD-1全国及全球多中心Ⅲ期研究5项。主持各级科研课题4项及主要研究者参与国家自然科学基金2项。
晚期食管癌一线免疫治疗：全面开花，“食”不我待
自去年KEYNOTE-590研究结果公布后，晚期食管癌一线免疫治疗正式揭开序幕，帕博利珠单抗作为全球首个在晚期食管癌一线布局且在全人群获得阳性的免疫检查点抑制剂，本月初已经在国内获批晚期食管癌一线适应症。过去一年中，CheckMate-648、ESCORT-1st研究相继公布，再次证实了免疫治疗在晚期食管癌的一线治疗地位，今年ESMO大会中报道的两项由中国研究者牵头的晚期食管癌一线免疫治疗研究也同样备受国内外专家关注。
ORIENT-15研究是一项全球、随机、双盲、III期研究，旨在评估信迪利单抗联合化疗 vs 化疗（TP/FP）作为一线治疗复发或转移性食管鳞状细胞癌患者的疗效和安全性。在数据截止时，659例患者按照1:1完成了随机化治疗，TP方案选择占比93%以上，研究结果显示，与化疗相比，信迪利单抗联合化疗的患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均显著改善。中位OS：PD-L1 CPS≥10患者，实验组和对照组分别为17.2个月vs 13.6个月，总体人群分别为16.7个月vs 12.5个月；中位PFS：PD-L1 CPS≥10的人群17.2个月vs 13.6个月，总体人群为16.7个月vs 12.5个月。此外，实验组ORR为66.1%，较对照组45.5%明显上升。所有患者的安全性可控。进一步证明信迪利单抗联合化疗可以考虑作为晚期或转移性ESCC患者新的一线治疗选择。
JUPITER-06研究同样是一项大型III 期、RCT研究，比较了特瑞普利单抗与安慰剂联合TP化疗一线治疗初治ESCC的疗效与安全性。共纳入514例患者，按1：1进行随机分组，与安慰剂相比，特瑞普利单抗的 OS 显著改善（17.0个月vs 11.0 个月），HR为0.58，一年 OS 率分别为 66.0% 和 43.7%；BICR 评估结果显示，特瑞普利单抗组的PFS有所改善（5.7个月vs 5.5个月），安全性可控。这些结果支持使用特瑞普利单抗联合 TP 化疗作为晚期或转移性 ESCC 的新一线治疗。
KEYNOTE-590研究于2021年8月发表在国际顶刊《柳叶刀》，纳入更加多元化的人群，包括未经治疗的局部晚期、不可切除或转移性食管癌或Siewert 1型胃食管结合部癌成人患者共749例，1:1随机分组。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组相较于化疗组死亡风险降低27%，疾病进展风险降低35%，且无论患者组织学如何均能获益。该研究在亚洲患者中观察到了更大的生存获益（死亡风险降低36%）。在2021 ASCO公布的中国亚组数据中可以看到，帕博利珠单抗联合化疗相较化疗降低死亡风险49%，疾病进展风险40%，ORR 37.3% vs 20%，提升了17.3%，接近对照组的一倍，不亚于整体人群的获益，并且带来更佳的OS获益趋势，且较对照组安全性可控。基于此，帕博利珠单抗成为中国首个获批晚期食管癌一线治疗全人群的免疫检查点抑制剂。
ESCORT-1st研究是由中国研究者牵头发起的国际多中心、III期RCT研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合化疗对比单纯化疗治疗初治晚期食管鳞癌的疗效。研究结果显示卡瑞利珠单抗和单纯化疗中位OS分别为15.3个月vs 12.0个月，降低死亡风险30%；中位PFS分别为6.9个月vs 5.6个月，卡瑞利珠单抗相关不良反应除了以反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）为主，总体安全可控。
CheckMate 648研究比较了纳武利尤单抗联合化疗/伊匹木单抗及单纯化疗在食管鳞癌一线治疗中的疗效差异，按照1：1：1进行随机分组。研究结果显示: OS方面，PD-L1>1%患者中纳武利尤单抗+化疗对比单纯化疗的中位OS分别为15.4个月vs 9.1个月，在所有随机人群中为13.2个月vs 10.7个月；PD-L1>1%患者，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比单纯化疗的中位OS为13.7个月vs 9.2个月，且安全性较好。由此可知，较单纯化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或化疗可以作为潜在食管鳞癌一线治疗的新标准。
寻求适合中国食管癌患者的一线免疫联合治疗之路
KEYNOTE-590和Checkmate 648均为全球研究，为兼顾鳞癌和腺癌两种病理类型，选择了更加广谱的氟嘧啶类药物+铂类化疗方案，而我国约90%患者为鳞状细胞癌，从以上5个研究可以看到，TP方案是适合我国患者的最优选的化疗方案，患者ORR更高，对于需要激素预处理的紫杉类化疗药物，从目前数据来看，对免疫治疗疗效影响甚微。
ORIENT-15、JUPITER-06、ESCORT-1st三项临床研究均证实4-6周期的化疗不劣于无化疗周期限制的KEYNOTE-590和CheckMate 648研究结果，从真实世界来看，4-6周期化疗应用更普遍，既能保证足够的抗原释放，又可避免因化疗周期无限制导致免疫细胞杀伤，引起免疫抑制，疗效下降。
CheckMate 648研究首次探索了双免疫联合在食管癌中的疗效，双免疫联合治疗缓解持续时间更长，但双免疫联合治疗在适应人群、超进展、不良反应增加方面仍有待进一步研究探索。
联合新ICI、抗血管生成、不同放疗模式、新靶点抑制的治疗模式值得探索
从ASCO到ESMO，几项重磅研究都显示化疗联合免疫治疗应用于晚期食管癌一线治疗能够成功将患者OS延长至一年以上。但仍有很多研究也发现，化疗联合免疫治疗中，由于TIGIT/TIM/IDO等免疫检查点的存在，很多患者出现原发性耐药或者是继发性耐药。因此，新的联合模式值得探索以明确是否能够进一步提高疗效。
免疫治疗联合抗血管生成药物在肿瘤治疗中已普遍应用。食管作为一个空腔脏器，在联合抗血管生成药物时应关注药物不良反应，包括空腔穿孔、出血等，目前在临床实践中联合抗血管生成药物时普遍用药剂量较低。同时，若治疗后出现耐药，疾病进展，停用抗血管生成药物是否会造成停药反跳也是值得未来进一步探索的方向。
免疫治疗联合放射治疗也是目前研究的热点。晚期食管癌很多转移灶和原发灶同存的情况下，对于比较安全的病灶可以采用免疫联合SBRT治疗，使用高剂量、短程放疗从而释放肿瘤的抗原，从而更好地激活免疫系统。多发的转移灶可以使用低剂量放疗联合免疫治疗重塑肿瘤免疫微环境，提高T细胞的穿透能力。
对于合并肝转移的食管癌，尤其是多发肝转移，由于肝脏免疫微环境十分复杂，存在M2巨噬细胞、T-reg细胞等抑制性细胞，干扰T细胞发挥疗效导致免疫治疗效果欠佳。联合CSF-1i等新靶点抑制剂药物，有可能协助T细胞发挥更好的抗肿瘤效应。
局部晚期食管癌免疫治疗：曙光显现，未来可期
1、不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者在根治性同步放化疗后进行卡瑞利珠单抗单药治疗的前瞻性研究
不可切除的局部晚期食管鳞癌在既往研究中已奠定了根治性同步放化疗（CCRT）的标准治疗手段，但在局部控制与OS方面仍然达不到满意的效果。今年ESMO大会上公布的一项小样本量研究，本研究评估了卡瑞利珠单抗在不可切除Ⅱ-Ⅳa ESCC患者已接受根治性同步放化疗后，给予卡瑞利珠单抗的安全性和有效性。在2020/4-2021/3 共入组11 名 ESCC 患者，9名可评估的患者中8例SD，1 例PD，DCR为88.9%，中位PFS未达到。最常见的 1 -2 级AE包括反应性皮肤毛细血管内皮增生、肺炎、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、恶心、输血反应。全肺的平均肺剂量（MLD）和V20分别为 1168.2Gy和23%。结果显示对于接受根治性CCRT的ESCC患者，卡瑞利珠单抗是一种耐受性良好、安全可靠的潜在治疗选择。
2、信迪利单抗联合紫杉醇和卡铂作为食管鳞癌新辅助治疗的单中心、前瞻性、开放标签、单臂试验
可切局部晚期食管癌方面，本次大会公布了一项信迪利单抗联合紫杉醇和卡铂作为食管鳞癌新辅助治疗的单中心、前瞻性、单臂的研究，共纳入40名食管鳞癌患者，39 人 (97.5%) 成功接受了R0切除术。在40名可评估患者中，19名 (47.5%) 为MPR，10名 (25.0%) 为病理完全缓解 (pCR)。40 名患者的影像学评估显示，33例 (82.5%) 达到部分缓解 (PR)，7例 (17.5%) 观察到疾病稳定 (SD)，整体治疗相关毒性可控，证明其在可切除食管鳞癌中的抗肿瘤功效。
3、新辅助放化疗 (CRT) 后切除的食管或胃食管交界处癌 (EC/GEJC) 中的纳武利尤单抗辅助治疗：CheckMate 577 的 14 个月随访
CheckMate 577纳入新辅助放化疗后手术没有达到pCR的患者，采用纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗，本次大会公布了14个月的随访结果，显示纳武利尤单抗辅助治疗的中位无病生存期（DFS）与安慰剂相比翻了一番（22.4个月 vs 10.4个月）。与安慰剂相比，纳武利尤单抗辅助治疗的中位无远处转移生存改善约 13 个月（29.4个月 vs 16.6个月）。安全性与之前报告的一致，大多数治疗相关不良事件为 1 级或 2 级。DFS提高未来能否进一步转化为OS提高值得期待。
免疫治疗为局部晚期食管癌治疗带来新契机，有望突破治疗瓶颈
局部晚不可切食管癌现有的标准仍然是根治性放化疗，但其疗效已然达到瓶颈。免疫治疗联合根治性放化疗首先要考量联合时机的问题：诱导？同步？巩固？既往肺癌的PACIFIC研究中证实了同步放化疗后免疫巩固治疗的地位，此外，AFT-16研究探索了肺癌根治性放化疗前后给予阿替利珠单抗治疗，结果显示阿替利珠单抗诱导治疗开始后，中位PFS 23.7个月，18个月的OS率为84%，为免疫联合放化疗开拓了新的治疗模式。从本次大会公布了食管癌同步放化疗后免疫巩固治疗来看，安全性尚可，疗效有待大样本的验证。此外，安全性方面，基于PACIFIC研究既往分析显示，亚洲人群在实验组肺炎的发生率接近60%。不同于肺癌，食管是纵隔器官，发生肺炎的风险相对较小，但由于其独特的管腔结构，需要特别关注发生穿孔和出血的风险。目前局部晚不可切食管癌免疫同步放化疗有多项研究正在开展，包括KEYNOTE-975、ESCORT-CRT、RATIONALE-311、KUNLUN、SKYSCRAPER-07等，期待未来有更多的临床研究结果。
既往研究显示，不可切除食管癌根治性放化疗的标准放疗剂量为50.4Gy，国内的常用剂量为60Gy。在免疫治疗时代，考量到循环淋巴细胞对放射线高度敏感 D90=0.5Gy，所以探索最合适的有效放疗剂量是一项重要工作。既往根治性放化疗一直存在预防大野和累及小野两种照射方案，近年来的对照研究发现，累及野存在更多优势、生存率更佳，或将成为免疫治疗的最佳同步方式。
对于局部可切除食管鳞癌，新辅助放化疗的循证医学证据仍然是最高的。我国食管鳞癌发生部位大多数位于胸中段，与周围纵隔器官关系紧密，较下端食管癌相比，增加了外科手术难度，故新辅助放化疗在我国食管鳞癌的开展不容乐观，在我国新辅助放化疗普及率偏低的情况下，单纯新辅助化疗地位也十分尴尬，其缺点是ORR低、pCR率不超过5%，存在10%-15%的疾病进展风险，影响后续手术的实施。晚期一线化疗联合免疫ORR提高至60-70%的情况下，也唤起了大家对于免疫联合化疗作为食管癌新辅助治疗模式的极大兴趣和期待！随着免疫治疗新时代的降临，无法阻挡未来免疫治疗前移到新辅助治疗，或者围手术期治疗的趋势。从目前的小样本探索来看，新辅助化疗联合免疫治疗pCR率为30%-42.5%左右，新辅助放化疗联合免疫，pCR率可提高至接近40%-55.6%，未来新辅助免疫联合化疗能否取代新辅助放化疗的标准治疗地位，新辅助免疫联合放化疗能否超越新辅助放化疗，均有待大样本的临床研究给我们带来高级别的循证医学证据！
参考文献
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