抗肿瘤坏死因子

抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单克隆抗体（以下简称'单抗'）包括英夫利西单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）和赛妥珠单抗等。美国和欧盟已批准IFX和ADA用于治疗儿童克罗恩病（Crohn′s disease，CD），并制定相关的治疗指南。2018年我国国家药品监督管理局正式批准IFX用于治疗6岁以上儿童CD。为了进一步规范抗TNF-α单抗在儿童CD的临床应用，结合国内外抗TNF-α单抗的使用情况，特制定本共识，旨在对抗TNF-α单抗治疗儿童CD的指征、使用方法、优化治疗策略及安全性等问题提出临床指导。

本共识采用Delphi程序进行制定。2019年10月中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组儿科协作组的炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）专家召开首轮会议，通过对文献的检索、筛选、评价，讨论确定本共识需阐明的问题。儿科协作组核心成员负责将相关问题及推荐方案撰写成文。再经儿科协作组全体专家讨论修改，进行投票并由第三方计票。投票等级分为a完全赞成（必不可少）；b部分赞成，但有一定保留；c赞成，但有较大保留；d不赞成，但有一定保留；e完全不赞成。本共识意见中的推荐等级根据投票结果分为A级指标（强烈推荐），即a得票数为80%及以上；B级指标（推荐），即a和b得票数相加为80%及以上；C级指标（建议），即a、b和c得票数相加为80%及以上；未达C级指标则删去。最终由专家审阅定稿形成本共识意见。根据证据级别高低及专家投票结果，本共识将推荐等级分为'强烈推荐'、'推荐'和'建议'3个等级。

一、适应证

1．对于中重度活动性CD，若采用全肠内营养（exclusive enteral nutrition，EEN）或糖皮质激素（以下简称'激素'）诱导治疗未达到临床缓解，建议使用抗TNF-α单抗诱导和维持缓解。推荐等级：强烈推荐

2．对于中重度活动性CD，若使用免疫抑制剂（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）未达到或无法维持临床缓解，建议使用抗TNF-α单抗治疗来诱导和维持临床缓解。推荐等级：强烈推荐

传统升阶梯方案采用EEN或激素作为一线诱导缓解治疗，若一线诱导缓解治疗方案无效或出现不良反应时，应及时升级使用抗TNF-α单抗实现诱导和维持临床缓解。2020年欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）指南指出对于低风险CD（巴黎分型B1型，即无穿孔无狭窄）使用一线药物（EEN或激素）诱导治疗12周没有达到临床和生化指标缓解时，或使用免疫抑制剂未能维持缓解时，应尽早升级至抗TNF-α单抗诱导和维持缓解^[1]。

高质量研究已证实IFX用于既往传统治疗失败的儿童及青少年CD患者的疗效及安全性^[2,3]。在随机对照的REACH研究中，既往接受过激素和免疫抑制剂治疗后仍处于活动期的6 ~ 17岁CD患儿，IFX治疗第10周的临床应答率为88.4%（99/112）、临床缓解率为58.9%（66/112）^[4]。法国GFHGNP试验也得到类似结果，IFX治疗第10周临床缓解率为85%（34/40），诱导缓解后，将患儿随机分为规律维持治疗组（每2个月使用1次IFX）和按需治疗组（疾病复发使用IFX），第60周规律维持治疗组缓解率显著高于按需治疗组（83%比61%，P<0.01）^[5]。IFX能有效维持中重度CD患儿的疾病缓解。单中心回顾性研究结果显示，150例采用IFX诱导缓解的中重度CD患儿继续IFX维持治疗，61例（41%）在随访29个月后维持缓解^[6]。还有其他来自非随机队列研究的证据支持IFX治疗中重度儿童CD的获益^[7]。

随机双盲对照研究IMAgINE 1和2评估了ADA治疗中重度儿童CD的疗效^[8,9]。IMAgINE 1研究中，ADA治疗第26周时临床缓解率为33.5%，高剂量组和低剂量组之间差异无统计学意义。对IFX失应答的患儿接受ADA治疗，52周缓解率分别为26.2%（高剂量组）和22%（低剂量组）^[8]。IMAgINE 2研究对IMAgINE 1研究获得缓解和应答的192例CD患儿随访观察240周，发现应答率达48%、缓解率达41%^[9]。BSPGHAN回顾性研究结果显示，接受ADA治疗的患儿第1、6、12个月，临床缓解率分别为24%、58%和41%^[10]。意大利胃肠肝病营养学会的多中心回顾性队列研究，使用ADA治疗IFX失应答的CD患儿，第6、12、18个月的临床缓解率分别为55%、78%和52%，无激素缓解率分别为93%、95%和96%，提示ADA可作为IFX治疗继发失应答中重度活动性CD患儿的二线生物制剂^[11]。

3．对于中重度CD，诊断后可考虑直接使用抗TNF-α单抗诱导和维持缓解。推荐等级：推荐

越来越多的证据显示抗TNF-α单抗能够快速诱导黏膜愈合，早期使用给患儿带来更多获益^[12,13]。成人随机对照研究表明早期（诊断后18个月内）使用抗TNF-α单抗的临床缓解率和黏膜愈合率可能更高^[14,15]。对于中重度CD存在预后不良因素的患儿早期积极地使用抗TNF-α单抗，能够快速控制疾病活动，避免并发症和不良结局的发生。2020年ECCO指南指出，对于存在高风险的CD患儿，可考虑优先使用抗TNF-α单抗诱导和维持缓解，高风险CD是指出现以下任何一种情况：病变广泛（巴黎分型L3+L4）或结肠深溃疡、肛周病变、肠狭窄、穿透性病变^[1]。RISK研究证实中重度CD患儿早期（诊断后3个月内）使用抗TNF-α单抗单药治疗，1年内无激素缓解率和无手术缓解率比诊断3个月后使用抗TNF-α单抗更高^[16]。Kang等^[17]多中心回顾性横断面研究表明，诊断1年后使用IFX与黏膜愈合呈负相关（OR = 0.529，95%CI：0.344 ~ 0.813，P = 0.004）。韩国Lee等^[18]3年随访数据显示IFX降阶梯治疗优于升阶梯治疗，且早期治疗在无复发率及维持缓解方面更具优势，降阶梯治疗的无复发率更高（35.5%比15.0%），同时有利于儿童生长发育。一项纳入43例IFX治疗CD患儿的回顾性研究，把研究对象分为早期用药（诊断3个月内）和传统治疗失败后用药（大于3个月）两组，结果显示早期用药组疗效更显著，两组患儿1年和2年的应答率分别为87%比60%、61%比29%^[19]。近期一项多中心随机对照研究比较了IFX降阶梯和升阶梯治疗中重度CD患儿的疗效，降阶梯治疗疗效明显优于升阶梯治疗，降阶梯组10周临床缓解率（61%比39%）、内镜黏膜愈合率（59%比17%）和52周临床缓解率（41%比14.5%）均高于升阶梯组^[20]。因此对于中重度CD在诊断后可以考虑直接使用抗TNF-α单抗治疗。

4．合并肛周瘘管的儿童CD，建议早期使用抗TNF-α单抗诱导和维持缓解，并结合适当的抗生素治疗和手术干预。推荐等级：强烈推荐

来自成人研究的证据表明，抗TNF-α单抗对CD合并肛周瘘管具有确切疗效。儿童CD肛周病变的发生率高达13.6% ~ 62%^[21,22,23]。肛周病变是儿童CD的高风险因素，2014年、2020年ECCO指南和2019年加拿大胃肠病学协会（CAG）指南均推荐抗TNF-α单抗作为合并活动性肛周瘘管疾病患儿的一线诱导和维持缓解的治疗药物，并结合适当的抗生素治疗和手术干预^[1,24,25]。REACH研究分析显示，单次输注IFX 2周后，41%患儿（9/22）获得部分或完全瘘管愈合^[26]。GETAID研究显示IFX治疗瘘管性CD患儿，1年后75%（76/101）有应答，53%（54/101）瘘管完全愈合^[27]。一项评价抗TNF-α单抗治疗肛周瘘管的有效性和安全性的系统性综述，回顾性分析了29项临床研究，纳入9个月~ 18岁合并肛周病变的CD患儿，其中12项研究报告了抗TNF-α单抗对肛瘘的疗效，56%（127/228）肛瘘完全愈合^[21]。IMAgINE 1和IMAgINE2研究评估了36例使用ADA治疗的中重度活动CD患儿肛瘘的疗效，ADA治疗12周后瘘管闭合率和应答率分别为44.5%和52.8%，且这种改善持续5年以上^[28]。

5．合并严重肠外表现（严重关节炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、葡萄膜炎等）的儿童CD，建议早期使用抗TNF-α单抗诱导和维持缓解。推荐等级：强烈推荐

儿童CD合并肠外表现的发病率为22.5%，抗TNF-α单抗可有效治疗CD相关的肠外表现（包括坏疽性脓皮病、结节性红斑、葡萄膜炎等）^[29]。瑞士回顾性队列研究表明，IFX治疗IBD相关的肠外表现有效率达74%，ADA达70%^[30]。抗TNF-α单抗治疗儿童IBD肠外表现的回顾性分析表明，抗TNF-α单抗对周围性关节炎（61.5%）和葡萄膜炎（66.7%）的疗效较好^[29]。抗TNF-α单抗治疗坏疽性脓皮病的系统性综述表明治疗有效率达92%，应考虑被推荐为一线治疗药物^[31]。2014年ECCO指南推荐，对于严重的肠外表现（如严重关节炎、坏疽性脓皮病等）的患儿在治疗计划中应早期使用抗TNF-α单抗^[24]。

6．回肠切除后6 ~ 12个月应进行内镜监测，对于复发风险高的患儿，建议术后使用抗TNF-α单抗治疗。推荐等级：强烈推荐

对抗TNF-α单抗治疗无效、伴肠道扩张的狭窄性（B2）或穿透性（B3）病变的CD患儿可能需要手术治疗，术后疾病复发常见，但通过药物可以降低复发风险。一项芬兰的研究纳入36例10年前接受肠切除的患儿，术后2年内复发率达94%，54%需要再次手术^[32]。丹麦的队列研究对115例至少接受1次肠切除的CD患儿进行回顾性分析，结果显示术后6个月的复发率为26%，术后1年、5年、10年的累积复发率分别为50%、73%和77%，39%患儿需要再次手术^[33]。术后早期（6 ~ 12个月）复查肠镜，升阶梯使用抗TNF-α单抗治疗，可预防CD术后内镜复发^[34,35,36]。美国一项随机双盲对照研究将回肠结肠切除术后的24例CD患者随机分为治疗组和对照组，治疗组术后4周开始使用IFX，维持治疗1年，内镜复发率低于对照组（9.1%比84.6%，P = 0.0006）^[35]。另一项多中心随机双盲对照研究纳入297例回肠结肠切除术的CD患者，随机分为IFX治疗组和对照组，术后18个月，IFX治疗组内镜复发率明显低于对照组（30.6%比60.0%，P<0.001）^[36]。儿童的研究数据表明术后1个月使用硫唑嘌呤维持治疗，没有降低术后复发率^[33]。采用Rutgeerts评分系统（评估术后新末端回肠炎症的严重程度）评估术后CD内镜复发，评分越高，临床复发风险越高，对于评分高的患者建议升阶梯治疗^[1,37]。2020年ECCO指南指出对于存在狭窄前扩张的肠狭窄、肠梗阻及穿透性病变的CD患儿，建议外科手术联合术后使用抗TNF-α单抗治疗；对于术前使用TNF-α单抗治疗的患儿及术后内镜评分高的患儿，建议术后4周开始使用抗TNF-α单抗维持治疗^[1]。

7．对于极早发型炎症性肠病（very early-onset inflammatory bowel disease，VEO-IBD）患儿，排除免疫缺陷病导致的CD样表现，传统药物和肠内营养治疗失败后，可在有条件的医疗机构谨慎使用抗TNF-α单抗治疗，但疗效值得商榷。推荐等级：推荐

VEO-IBD占儿童IBD的10% ~ 15%，与年龄较大的儿童相比，VEO-IBD患儿具有炎症范围更广、主要累及结肠、遗传易感性更强、病情更为严重的特点^[38,39]。前文已经阐述抗TNF-α单抗对儿童CD有较好的疗效，但IFX治疗VEO-IBD有效性和安全性的数据很少。目前没有随机对照研究评估抗TNF-α单抗治疗VEO-IBD的有效性和安全性，仅有3篇回顾性观察研究^[40,41,42]。来自意大利的回顾性研究是目前报道的比较IFX在VEO-IBD与儿童IBD的疗效及安全性最大的队列研究，该研究共纳入42例VEO-IBD和130例儿童IBD，发现与儿童IBD相比，VEO-IBD合并使用其他药物（激素、免疫抑制剂）的比例更高（73.8%比53.1%，P = 0.02），在诱导缓解期间IFX的停药率更高（42.9%比7.7%，P<0.01），54周的维持缓解率更低（15.8%比54.3%，P<0.01），维持治疗的时间明显短于儿童IBD（12个月比18.4个月，P<0.01），原发失应答率更高（33.3%比13.1%，P<0.01），不良反应（感染、过敏、银屑病、流感样综合征）发生率更高（21.4%比6.2%，P<0.01）^[40]。来自费城儿童医院（CHOP）单中心回顾性队列研究，纳入33例7岁以下VEO-IBD患儿，其中20例CD、4例UC、9例未定型IBD，IFX治疗1年、2年、3年的应答率分别为36%、18%和12%，明显低于REACH研究中的应答率，其中≤5岁VEO-IBD患儿对IFX应答率更低，治疗1年的应答率为25%。有8例出现输液反应（皮疹、气促、咳嗽，其中6例输液反应发生于5岁以下儿童），随访过程中没有恶性肿瘤、严重感染和死亡的病例^[41]。与儿童IBD相比，IFX治疗VEO-IBD疗效更差，诱导期间不良反应的发生率更高，但这些文献都是回顾性研究，样本量小，且缺乏IFX药物浓度监测，因此需要大规模的前瞻性多中心研究进一步证实IFX在VEO-IBD中的疗效及安全性。

二、使用方法

8．抗TNF-α单抗的使用方法推荐参照2014年和2020年ECCO指南及中华医学会儿科分会消化学组专家共识中推荐的用法规律使用^[1,24,43]。推荐等级：强烈推荐

IFX以每次5 mg/kg在第0、2、6周静脉注射诱导缓解，随后每间隔8周给予相同剂量维持治疗。治疗过程中药物剂量随着体质量增长而增加。推荐定期规律给药维持治疗。对于失应答的病例剂量可增加至10 mg/kg，输注间隔时间可缩短至4周。2020年ECCO指南建议根据药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）调整剂量而不是经验性调整或转换治疗，详见推荐9。年龄越小的患儿，炎症负荷越重，药物代谢更快，可能需要更高的剂量、更短的用药间隔时间，才能维持足够的谷浓度^[44]。与儿童IBD相比，IFX治疗VEO-IBD疗效更低，剂量加大至10 mg/kg或缩短间隔时间可能会提高IFX的疗效^[45]。

ADA于2002年在全球上市，是首个全人源抗TNF-α单抗，主要适应证为类风湿关节炎和强直性脊柱炎等。2007年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于成人CD的治疗。2012年美国FDA批准ADA用于成人溃疡性结肠炎及儿童CD。2020年我国批准其用于成人CD的治疗，目前还未被批准用于儿童CD，但国外已有大量临床研究证实ADA治疗儿童CD的有效性及安全性（见推荐1和2）^[8,9,10,11]。按照2014年和2020年ECCO指南的推荐，建议初始（第1天）剂量2.4 mg/kg（最大160 mg）皮下注射，2周后1.2 mg/kg（最大80 mg）诱导缓解，以后每隔1周0.6 mg/kg（最大40 mg）维持缓解；或者对于体质量>40 kg，建议前3次注射剂量分别为160 mg、80 mg和40 mg；体质量<40 kg，建议前3次注射剂量分别为80 mg、40 mg和20 mg作为诱导和维持缓解。失应答后可每周使用一次^[1,24]。

三、失应答时如何优化治疗

9．抗TNF-α单抗治疗的患儿，建议早期主动TDM，根据TDM指导调整治疗措施。推荐等级：强烈推荐

10．抗TNF-α单抗治疗的活动性CD患儿，建议根据TDM指导治疗，而不是经验性增加剂量或转换药物。推荐等级：强烈推荐

虽然抗TNF-α单抗在初始诱导阶段具有较高的应答率，但仍有10% ~ 30%患儿出现原发性无应答，约50%患儿出现继发性失应答。原发性无应答是指开始抗TNF-α单抗诱导治疗后的6周内（第2 ~ 3次输注），患儿的临床症状没有明显改善。继发性失应答是指对抗TNF-α单抗诱导治疗有应答，在维持治疗阶段疾病复发。对于出现抗TNF-α单抗失应答的患儿，建议进行TDM，包括药物浓度监测和抗药抗体监测，指导临床决策。

TDM包括主动TDM和被动TDM，主动TDM是指对抗TNF-α单抗诱导缓解的患儿，按计划定期进行TDM监测，指导患者管理。被动TDM是指对于抗TNF-α单抗诱导治疗有应答，在维持治疗阶段出现失应答的患儿，在疾病活动时进行TDM，指导临床决策。Lega等^[46]和Stein等^[47]研究均表明，通过主动TDM维持较高浓度的IFX可提高治疗的持久性。儿童的随机对照临床研究表明，主动TDM的持续缓解率明显高于被动TDM（82%比48%，P = 0.002）^[48]。2020年ECCO指南推荐主动TDM的时机为第4次输注IFX前（14周）、第3次注射ADA前（4周）^[1]。但对于诱导缓解期有IFX加速清除风险的患儿，如体质量指数（BMI）<18 kg/m²、病变广泛、低蛋白血症（白蛋白<35 g/L），可在第2次或第3次输注IFX时进行主动TDM^[49]。被动TDM尽可能在接近下次使用抗TNF-α单抗之前24 h内进行。

建议根据TDM指导治疗，而不是经验性调整增加剂量或转换药物。关于原发性失应答进行TDM指导治疗的研究不多，如果TDM显示药物浓度在治疗窗内，而疾病活动度没有明显改善，则提示抗TNF-α单抗治疗效果不佳，建议转换其他作用机制的药物。判断原发失应答的时间没有明确标准，多项临床研究表明，14周IFX药物浓度可以预测疾病治疗54周的临床结局^[50,51,52]。判断IFX原发失应答的时间不应早于初次使用后的第14周。对于继发性失应答，如果IFX药物谷浓度在治疗窗以内，建议转换其他作用机制的药物；如果药物谷浓度低于治疗窗浓度，并且未检测到抗药抗体或抗药抗体滴度较低，可通过增加IFX剂量到10 mg/kg或缩短注射IFX间隔时间至4 ~ 6周或注射ADA间隔时间至1周或联用免疫抑制剂等方式优化治疗方案，使患儿重新获得应答；如果药物谷浓度不足，且抗药抗体滴度较高，建议转换其他作用机制的治疗药物。在REACH研究中出现继发性失应答的患儿，通过剂量强化使得75%（24/32）患儿重获应答^[3]。Choi等^[53]研究发现对于继发失应答的患儿，优化治疗后有80.9%（17/24）重新获得应答。

11．达到不同临床结局所需要的药物谷浓度不同，推荐达到黏膜愈合的有效谷浓度为IFX>5 μg/ml、ADA>7.5 μg/ml。推荐等级：推荐

成人CD的研究提示IFX有效谷浓度为3 ~ 7 μg/ml，达到不同临床结局所需要的谷浓度不同^[54,55]。达到黏膜愈合所需抗TNF-α单抗药物谷浓度为IFX>5 μg/ml和ADA>7.5 μg/ml^[56]。Ungar等^[57]报道ADA水平>7.1 μg/ml可预测成人患者的黏膜愈合，8 ~ 12 μg/ml的浓度可使80% ~ 90%患者达到黏膜愈合。瘘管性CD需要IFX浓度>12.7 μg/ml才能使瘘管愈合^[58]。英国多中心前瞻性队列研究（PANTS）表明，14周抗TNF-α单抗血药浓度可预测治疗54周的临床结局，IFX最优的血药浓度为7 μg/ml、ADA最优血药浓度为12 μg/ml^[50]。在儿童IBD群体中探索有效药物浓度的随机对照研究较少。Ungar等^[59]研究发现，IFX治疗2周时血药浓度>9.2 μg/ml可预测第14周的临床病情缓解（敏感性71.4%，特异性81.2%）。Clarkston等^[49]前瞻性队列研究表明第2次输注IFX时血药浓度≥29 μg/ml，第3次输注时血药浓度≥18 μg/ml是早期临床应答和维持治疗开始时（第4次输注）IFX浓度>5 μg/ml的预测因子。Chio等^[53]发现维持治疗期间缓解患儿IFX浓度明显高于失应答患儿（3.99 μg/ml比0.88 μg/ml）。Singh等^[51]前瞻性研究发现儿童IBD患者中，14周IFX浓度>3 μg/ml、>4 μg/ml、>7 μg/ml对54周疾病持续缓解的预测值分别为64%、76%、100%。Naviglio等^[52]研究同样发现14周IFX药物浓度>3.11 μg/ml可预测治疗54周的临床结局。胡文慧等^[60]研究显示，14周IFX浓度是14周临床缓解和30周内镜缓解的影响因素，14周临床缓解组和30周内镜缓解组的IFX浓度均高于未缓解组（3.2 mg/L比1.8 mg/L，P = 0.039；3.7 mg/L比1.2 mg/L，P = 0.004）。van Hoeve等^[61]研究发现52周时达到临床缓解和内镜缓解患儿的14周IFX浓度明显高于失应答患儿（4.6 μg/ml比1.5 μg/ml，3.6 μg/ml比2.2 μg/ml）。Kang等^[17]多中心回顾性横断面研究纳入105例CD患儿，使用IFX治疗1年以上黏膜愈合率为48.6%，黏膜愈合患儿IFX浓度明显高于未愈合患儿（4.5 μg/ml比3.3 μg/ml），IFX浓度≥5 μg/ml可预测黏膜愈合，特异性达80%。该研究结果与成人的研究一致，更高的药物浓度与患者持续缓解的临床结局相关。

在IBD患儿的诱导和维持治疗中，抗TNF-α单抗水平与临床结局相关，早期抗TNF-α单抗（IFX 14周，ADA 4周）药物浓度监测可预测疾病的长期疗效。理想的靶向药物浓度目前仍在探索中，2020年ECCO指南推荐黏膜愈合的有效谷浓度为IFX>5 μg/ml、ADA>7.5 μg/ml^[1]。

12．正在使用IFX的CD患者，如需手术治疗，建议选择IFX输注之后4 ~ 6周进行手术。术后4周在无并发症发生的情况下，可继续IFX治疗。推荐等级：推荐

随着生物制剂的问世，儿童CD手术率显著下降，但仍有16%的患儿需要手术治疗^[62]。外科手术的指征包括（1）出现肠穿孔、完全肠梗阻需要急诊手术；（2）难治性CD：药物治疗效果不佳，CD肠狭窄导致反复或慢性肠梗阻时需要择期手术。但术后复发率较高，并且需要再次手术的比例高；（3）生长发育迟缓：对于局部难治性疾病伴生长发育障碍的儿童，应进行手术治疗，以期诱导病情缓解并促进生长追赶。手术治疗可以使生长追赶并改善营养，身高、体质量的Z评分增加；（4）复杂性肛瘘及肛周脓肿；（5）腹腔内脓肿^{[63,64,65,66]}。

术前使用抗TNF-α单抗是否会增加手术感染并发症的发生风险是有争议的。Rosenfeld等^[67]通过系统性综述和荟萃分析发现，术前使用IFX不增加术后发生并发症（伤口感染、败血症、吻合口瘘）的风险。Yang等^[68]和Waterland等^[69]关于成人术前使用抗TNF-α单抗治疗的荟萃分析显示，术前使用抗TNF-α单抗增加CD患者术后感染的风险。为降低术后并发症的发生风险，对于正在使用IFX的CD患者，如需行择期肠道切除或其他手术治疗，建议在每8周1次的维持治疗期间，选择IFX输注之后4 ~ 6周进行手术。术后4周在无并发症发生的情况下，可继续IFX治疗^[64]。

四、长期维持治疗的疗程、减停及复发风险

13．在开始抗TNF-α单抗治疗的CD患儿中，是否需要联合使用免疫抑制剂，目前没有足够的证据确定CD患儿单药或联合疗法的风险/效益比，建议临床医生根据患儿的具体情况及意愿谨慎使用。推荐等级：推荐

来自成人的研究已经证实免疫抑制剂联合抗TNF-α单抗可减少抗体产生，提高生物制剂血药浓度，从而提高疗效，维持无激素缓解^[70,71]。SONIC随机双盲安慰剂对照研究发现，IFX联合硫唑嘌呤治疗组26周临床缓解率和内镜改善率明显高于IFX单药治疗组（56.8%比44.4%，P = 0.02），联合治疗组药物抗体产生的比率更低（8%比36%）^[72]。DIAMOND随机对照研究发现，ADA联合免疫抑制剂治疗6个月，内镜改善率显著高于单药治疗（84.2%比63.8%，P = 0.019），但临床缓解率无显著差异^[73]。在Roblin等^[74]开放性随机对照研究中，硫唑嘌呤联合IFX维持治疗的IBD患者随访观察1年，结果显示硫唑嘌呤低剂量组（1 ~ 1.25 mg·kg^-1·d^-1）IFX谷浓度的维持与硫唑嘌呤正常剂量组无显著差异，6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）浓度>105 pmol/8 × 10⁸ RBC可维持IFX血药浓度，减少抗药抗体的产生，提示低剂量AZA联合IFX可能与正常剂量同样有效。

目前尚缺乏关于儿童抗TNF-α单抗联合治疗和单药治疗的疗效比较的随机双盲安慰剂对照研究。IFX联合免疫抑制剂的回顾性研究中，用Cox比例风险模型分析发现IFX联合免疫抑制剂治疗超过6个月可显著降低CD治疗失应答的风险，联合治疗无激素缓解率显著高于单药治疗（1年无激素缓解率78%比54%，P = 0.02；2年无激素缓解率68%比46%，P = 0.044），且延长IFX的维持治疗时间^[75]。Grossi等^[76]观察研究显示，IFX联合免疫抑制剂治疗超过6个月，显著增加继续使用IFX的机会，使用IFX维持治疗5年的可能性明显高于IFX联合免疫抑制剂小于6个月治疗组（0.7 ± 0.04比0.55 ± 0.06，P<0.001）。一项儿童多中心随机对照研究显示，与IFX联合免疫抑制剂治疗26周相比，延长联合治疗时间（联合治疗54周）没有明显益处^[77]。Hyams等^[78]关于ADA联合或单药治疗中重度CD患儿的随机对照临床研究，结果显示与单药治疗相比，联合治疗组26周、52周临床应答率（26周：68%比55%，P = 0.086；52周：56%比46%，P = 0.189）和缓解率（26周：41%比30%，P = 0.122；52周：38%比33%，P = 0.539）差异无统计学意义^[78]。

目前还没有足够的证据来确定抗TNF-α单抗单药或联合治疗儿童CD的风险/效益比，认为前6个月的联合治疗疗效可能与抗抗体产生率低和继发失应答率减低有关，但这一益处应与硫唑嘌呤最终增加的淋巴瘤风险进行权衡。使用硫唑嘌呤后血液系统肿瘤的风险增加，尤其是<35岁的男性风险更高^[79,80,81]。2019年加拿大CAG指南中指出对于男性患儿不建议联合使用硫唑嘌呤治疗（投票意见：40%强烈同意，47%同意，13%中立），如果要联合免疫抑制剂治疗，建议优先选择甲氨蝶呤^[25]。而2020年ECCO指南主张一开始使用抗TNF-α单抗时就联合使用免疫抑制剂治疗，联合治疗6 ~ 12个月后，药物谷浓度在正常水平，达到治疗目标（如内镜愈合），可停止使用免疫抑制剂^[1]。

14．抗TNF-α单抗诱导缓解的CD患儿，建议继续使用抗TNF-α单抗维持治疗。推荐等级：推荐

15．对于IFX维持治疗1年以上、保持无激素缓解、黏膜愈合可考虑停用抗TNF-α单抗，继续使用免疫抑制剂维持治疗。推荐等级：推荐

目前缺乏关于停止抗TNF-α单抗的高质量的研究，对于何时停用抗TNF-α单抗没有足够的证据。一项抗TNF-α单抗停药后IBD复发风险的系统性综述和Meta分析，纳入27项临床研究（21项IFX，6项ADA），CD患者在停用抗TNF-α单抗6个月、12个月、>25个月的复发率分别为38%、40%、49%，内镜缓解患者停用抗TNF-α单抗1年复发率低于临床缓解停药的患者（26%比42%）^[82]。抗TNF-α单抗停药后使用免疫抑制剂维持治疗可以降低复发率^[83]。肛瘘是抗TNF-α单抗停药后CD复发的高危因素，对于抗TNF-α单抗应答效果好的瘘管性CD，不推荐停用抗TNF-α单抗^[84]。

五、安全性及风险评估

16．在抗TNF-α单抗治疗前应严格除外结核，治疗期间应密切监测结核感染的发生，一旦诊断活动性结核，应立即停用抗TNF-α单抗，并给予规范抗结核治疗。推荐等级：强烈推荐

抗TNF-α单抗治疗可致潜伏结核感染再激活，使结核感染的风险增加2 ~ 8倍^[85]，故儿童在使用抗TNF-α单抗治疗前必须常规筛查结核，可通过详细询问有无结核患者接触史、有无结核病史（发热、咳嗽、盗汗、消瘦等）及完善胸部CT、结核菌素试验等手段筛查，有条件单位建议行T细胞斑点试验（T-spot）或γ-干扰素释放试验筛查^[85]。大多数结核发生于抗TNF-α单抗治疗开始后的6个月内，因此，在这期间应严密监测结核相关的症状体征，并进行相应的实验室检查。国内针对成人患者的共识意见指出，在抗TNF-α单抗治疗期间，建议每8 ~ 16周随访胸片、监测临床表现等监测结核活动情况^[86]。国外的指南推荐每年检测结核菌素试验和（或）γ-干扰素释放试验评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核^[87]。

对于抗TNF-α单抗治疗前潜伏结核感染及治疗期间出现活动性结核时的治疗方案参照成人关于《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》^[86]。

17．在抗TNF-α单抗治疗前应严格除外乙型病毒性肝炎（简称'乙肝'），治疗期间应密切监测乙肝病毒的激活。推荐等级：强烈推荐

抗TNF-α单抗治疗期间患儿乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活的风险增加，应高度警惕抗TNF-α单抗治疗后HBV的活动。使用抗TNF-α单抗前应常规筛查血清HBV标志物及肝功能，包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（HBsAb）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗-HBe）、乙肝核心抗体（抗-HBc），并对HBsAg阳性患儿监测HBV-DNA。高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。对于HBV标志物异常情况的监测及治疗方案参照成人《炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见》^[86]。

18．在抗TNF-α单抗治疗前应除外感染因素，若存在感染、脓肿，需充分抗感染、脓肿引流后再考虑使用抗TNF-α单抗治疗，治疗期间应密切监测感染的发生。推荐等级：强烈推荐

抗TNF-α单抗治疗增加败血症、脓毒症、脑膜炎、腹腔脓肿及机会感染（如难辨梭状芽孢杆菌感染、真菌感染、巨细胞病毒感染、EB病毒感染等）的发生风险^[88,89]。IFX治疗中严重感染多见于联合使用免疫抑制剂或激素时，因此接受联合治疗的CD患儿应密切监测感染并发症。免疫抑制治疗之前及治疗过程中应根据患儿病情监测巨细胞病毒、EB病毒、艰难梭菌感染等，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症、脓毒血症者，宜在感染彻底控制3 ~ 6个月后再继续抗TNF-α单抗治疗^[90]。本共识推荐4指出对于合并肛周病变的儿童CD，使用抗TNF-α单抗治疗的同时需要结合适当的抗生素治疗和手术干预。

19．IFX在儿童的应用并无明显安全性问题，最常见的不良反应是输液反应、迟发型超敏反应、感染等，对于IFX不良反应建议对症处理。推荐等级：推荐

IFX治疗过程中最常见的不良反应是急性输液反应，发生率为15%，包括气促、呼吸困难、面色潮红、恶心、呕吐、头痛、低氧血症和心动过速等；其次是迟发型过敏反应，发生率约为8%；严重的感染事件（脓毒症、脑膜炎、肺炎、脓肿、带状疱疹或水痘感染，EBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，皮肤真菌感染和深部真菌感染）的发生率为3.3%^[24]。在REACH研究中，儿童应用IFX耐受性良好，不良反应发生率与成人相似，主要为感染、过敏反应等，感染多为上呼吸道感染（37%），6例发生严重感染，包括甲状腺炎伴细菌感染、腹腔脓肿、肺炎、阑尾炎、伪膜性肠炎，未发生死亡、恶性肿瘤、严重神经系统事件、结核或充血性心力衰竭^[3]。

目前认为输注反应与IFX抗抗体的产生密切相关，IFX治疗的IBD患者产生针对IFX抗抗体时，发生急性输注反应的风险为2倍，发生严重急性输注反应的风险为6倍^[91,92]。输注反应常发生在药物输注期间和停止输注1 ~ 2 h内。输注速度不宜过快。对曾经发生过IFX输注反应的患儿在给药前30 min先予抗组胺药和（或）激素可预防输注不良反应发生。对发生输注反应时应暂停给药，视反应程度给予不同的处理，反应完全缓解后可继续输注，但速度需要减慢。多数患儿经上述这些处理后可完成IFX药物输注。

迟发型过敏反应多发生在给药后的3 ~ 14 d，临床表现为皮肤潮红、皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒、血管神经性水肿、关节痛、肌痛、发热、恶心、头晕等血清病样反应。症状轻者多可自行消退，必要时可给予激素治疗。对曾发生过迟发型过敏反应者，再次使用IFX时可在给药前30 min和给药后给予激素治疗。如经上述处理后仍再发过敏反应者应停药。

ADA的不良反应与IFX无明显差异，但由于ADA是全人源抗TNF-α单抗及皮下注射的给药方式，在治疗时不会出现输液反应，常见的不良反应包括注射部位疼痛、皮疹、头痛、神经系统反应、严重感染、狼疮样综合征、充血性心力衰竭、脱髓鞘疾病以及恶性肿瘤。IMAgINE 2临床研究报道在随访过程中出现频繁的不良反应有头痛（27%）、上呼吸道感染（22%）、鼻咽炎（21%）和腹泻（19%），机会感染率为5.7%（主要为口腔和食管的真菌感染），无死亡、脱髓鞘疾病、活动性结核或恶性肿瘤的发生^[9]。

英国PANTS的多中心前瞻性观察研究纳入1610例活动性CD患儿（其中IFX 955例，ADA 655例），IFX输注反应率3.2%，严重不良事件的发生率17.9%，其中严重感染发生率4.0%，活动性肺结核3例；ADA注射部位反应发生率4.3%，严重不良事件发生率14.7%，其中严重感染率3.2%，无结核、肿瘤。随访过程中5例患儿死亡（3例用IFX治疗，2例用ADA治疗；4例同时使用激素治疗，1例联合硫唑嘌呤治疗），4例死因为败血症，1例为CD相关营养不良^[50]。来自丹麦的队列研究结果显示，抗TNF-α单抗治疗儿童IBD没有显著增加严重感染发生率（5.46%比6.19%）^[93]。

20．使用抗TNF-α单抗治疗的CD患儿禁忌接种活疫苗，近3个月内接种过活疫苗的患儿禁忌使用抗TNF-α单抗。推荐等级：强烈推荐

由于免疫抑制剂及生物制剂的使用，IBD患儿较普通儿童更易出现机会感染，适当的免疫接种对儿童IBD患者非常重要。多中心回顾性队列研究显示，IBD患儿疫苗接种覆盖率低，包括麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗（89.3%）、流感嗜血杆菌（81.9%）、脑膜炎球菌C（23.5%）、水痘（18.4%）、肺炎球菌（18.6%）、乳头瘤病毒（5.9%）^[94]。2004年，美国克罗恩和结肠炎基金会发表了关于IBD患者的预防接种相关指南^[95]。对于灭活疫苗[白喉破伤风百日咳疫苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗、流感疫苗（仅限注射）、肺炎链球菌疫苗、人乳头瘤病毒疫苗和脑膜炎双球菌疫苗]，IBD患儿的预防接种应遵循接种计划表。对于近3个月接种过活疫苗的CD患儿禁止使用抗TNF-α单抗治疗，活疫苗包括卡介苗（BCG）、麻疹病毒疫苗、腮腺炎病毒疫苗、水痘及带状疱疹疫苗、乙型脑炎疫苗等。接受抗TNF-α单抗治疗的患者免疫应答可能会减弱，接种疫苗反应不足的风险较高。因此推荐CD患儿在按照疫苗接种指导原则完成活疫苗接种3个月后再开始抗TNF-α单抗治疗，对于接受TNF-α单抗治疗的CD患儿近3个月内禁忌接种活疫苗^[86,90,96]。

执笔人：王玉环，黄瑛

参与本专家共识讨论与制定的人员（按姓氏汉语拼音排序）：陈洁（浙江大学医学院附属儿童医院），邓朝晖（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心），方莹（西安交通大学附属儿童医院），耿岚岚（广州市妇女儿童医疗中心），龚四堂（广州市妇女儿童医疗中心），黄瑛（复旦大学附属儿科医院），黄志华（华中科技大学同济医学院附属同济医院），金玉（南京医科大学附属儿童医院），金忠芹（苏州大学附属儿童医院），李小芹（河南省儿童医院），李在玲（北京大学第三医院），李正红（中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院），李中跃（重庆医科大学附属儿童医院），梁英杰（香港广华医院），罗优优（浙江大学医学院附属儿童医院），梅红（华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院），沈振宇（中山大学附属第一医院），舒赛男（华中科技大学同济医学院附属同济医院），孙梅（中国医科大学附属盛），王宝西（唐都医院），王丽波（吉林大学白求恩第一医院），王玉环（复旦大学附属儿科医院），王朝霞（深圳儿童医院），吴捷（首都医科大学附属北京儿童医院），吴开春（），谢咏梅（四川大学华西第二医院），许春娣（上海交通大学医学院附属瑞金医院），徐樨巍（首都医科大学附属北京儿童医院），游洁玉（湖南省儿童医院），钟雪梅（首都儿科研究所附属儿童医院）

志      谢

志谢　衷心感谢尊敬的吴开春教授为共识的制定提出的宝贵建议

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

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