下一个黄金赛道，如何加快505(b)(2)研发使其快速上市？

“新药太难做了，而仿制药大家都看衰”。那医药行业还有没有机会？答案是，机会还有很多。

近10年，美国通过505(b)(2)申请获批的新药渐成研发主力，这就是有机会。“因为我们做新药都在赶，所以想得不那么周到、不那么全，大家就还有适应症的机会、剂型的机会、联合用药的机会、给药方式、周期的机会。”

改良型创新药给了第三方公司一个机会，做已经批准下来的新分子。那么改良型新药如何立项？如何快速上市？

成都苑东生物制药股份有限公司副总经理、研发中心总经理陈洪博士

9月18日，“2021大健康产业高质量发展大会暨第六届中国医药研发·创新峰会”邀请成都苑东生物制药股份有限公司副总经理、研发中心总经理陈洪博士，做了题为《如何加快505(b)(2)研发使其快速上市》的报告。

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 更高“性价比”，改良型新药成研发主力

1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案FD&C Act 》505部分为新药申请提供了三条路径：

• 505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告

• 505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息引用于非申请者开展，并且申请人未获得参考或使用权 not conducted by or for the applicant and for which the applicant has not obtained a right of reference。允许引用文献或FDA对已批准药品的安全性和/或有效性数据

• 505(j) ：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。

陈洪博士解释，“505(b)(1)和505(b)(2)申报，唯一不一样的东西就是信息来源，这是最重要的，一个是借的，一个是自己有的。还有就是专利的认证不一样，是引用专利还是自己的专利要说清楚。还有BA/BE证据，排他性，内部处理方式也有一点不一样。”

近10年，美国FDA批准的新药，40%是505(b)(1)，60%是505(b)(2)，改良型新药渐成研发主力。

图1 FDA批准的/505(b)(2) /505(b)(2) 药物数量 （1987-2017年）

改良型新药研发难度介于源头创新药和一般仿制药之间，优势明显：与1类新药相比，改良型新药的研发风险较低，投入成本低，还可用于延长产品生命周期，独占市场红利；与仿制药相比，改良型新药技术或专利壁垒高，生命周期长，回报率高。

与国际相比，我国改良型新药起步较晚。2016年，国家药品监督管理局（原CFDA）发布了《化学药品注册分类改革工作方案》，对化学药品注册分类进行改革，重新定义“新药”，并将其进一步分为1类新药（创新药）和2类新药（改良型新药）。

陈洪博士认为，从药物研发广义的角度，做改良型创新药可以说是中国现阶段一个比较好的选择，因为大部分改良型创新药是从药学入手，而我国药学研究处于较高水平 ，无论是原料药还是制剂、平台，都研究得比较透。但我国真正具有临床意义的改良型创新药非常少。

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国内2类新药申报呈井喷式增长

在政策指引下，我国针对改良型新药开展的研究逐渐增加，后续的产品申报数量也在不断上升。2017年1月初至2021年8月底，CDE共受理了1369个2类注册受理号，包括新药申请741个，进口申请494个，补充申请134个。

图2 2017-2021年CDE受理2类新药数量（按受理号计）

数据来源：药智数据

具体来看，2.4类（新适应症）受理号最多，其次是2.2类（新剂型），2.1类（改晶型）和2.3类（新复方制剂）最少。

2.4 类改良型新药是新适应症的申报，在美国新批的适应症该是属于新药，中国不太一样。从申报的药品种类来看，主要集中在抗肿瘤药。这主要是因为新出的抗肿瘤药物的适应症只会有条件批准某一种肿瘤，随着研究的更加深入和治疗时间越来越长后，发现对其他肿瘤也有效，又会再次申报。

2.2 类改良型新药主要针对新剂型、新工艺等改进，不改变药物的药理活性，主要通过剂型的优势体现产品的临床优势，因此相对较为简单，且具有很明确的研发目标。同时因为活性成分未改变，很多改进不需要做大型临床验证，只需要通过 BE 试验证明其药动学一致即可。在成本方面要小得多，所以申报数量也较多。

2.1 类和 2.3 类改良型新药申报较少，主要是由于目前国内只有少数药企具有开发这类新药的能力，且这两类新药要求做大型临床研究以证明其疗效，研发时间长、风险相对较大。

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怎样开发出具有临床优势的改良新药

开发有临床价值的改良型新药并非易事，需要立项智慧，技术实力以及创新思维。

陈洪博士认为，“我们做东西不在于多，在于精，根据一个产品可以开发出一系列产品。在505(b)(2)立项的时候，首先掂量掂量自己有什么东西，自己的水平在哪里，自己有哪些人才，以及需要怎么做。根据自己的能力，找准一个点，做大、做深、做全，从一点做到一条线、一个面，把细分的领域、细分的技术、细分的平台做好做尖就行了。”

立项时，最重要的是可行性研究，制剂的可行性、临床的可行性以及法规的可行性。科学性的评估最重要，因为做研发，不做临床，科学性都不行谈临床就是天方夜谭，然后再谈医疗可行性、监管可行性、商业可行性等其他方面。

505(b)(2)申请应包括哪些内容？具体来讲，首先药品通用名、商品名、规格、剂型、给药途径、发明人、持证商等信息要搞清楚。然后，即使你没有安全数据，也要告诉FDA代替的是哪个药，是根据哪个药改良的。其次是一些专利信息，如何布局专利很重要。再者，可以用BE/BA数据来做一些支撑。

最后，陈洪博士总结道，“中美法规的出发点有所不同。中国强调明显临床优势：更有效、更安全、更依从。美国强调研发成本：引用，专利角度，快速上市，药的生命周期，最大的回报率。”能否抓住发展机遇，怎么做，还需要行业人员共同思考与努力。