无抗凝 ECMO 的血栓与出血风险
无抗凝 ECMO 的血栓与出血风险
山东省聊城市第二人民医院 王停停译 孙甲君审校
重症行者翻译组
摘要: ECMO 操作可出现血栓形成及出血并发症。尽管在活动性出血或出血高风险患者中可能不需要抗凝, 但大多数学会指南推荐持续全身抗凝用于预防 ECMO 管路的血栓形成。本文目的在于系统回顾无全身持续抗凝 ECMO治疗成人患者血栓形成及出血预后。收录病例报告标准为成人(年龄不低于18岁)、接受VV-或VA-ECMO, 且没有接受持续全身抗凝24小时以上. 收集病人的人口学特征、临床资料以及 ECMO特异技术、治疗参数。主要预后指标为: 出血发生率、 血栓形成导致更换管路系统的发生率、病人静脉及动脉血栓形成的发生率、 撤离 ECMO 的能力以及病死率。443篇文献中的34篇报告201个病人符合收录标准。大部分病人为 ARDS 或心原性休克。无全身抗凝 ECMO 运行中位时限为4.75天。27例(13.4%)患者发生ECMO 管路血栓形成, 19例(9.5%)患者发生动静脉血栓形成。66例(32.8%)并发出血, 56例(27.9%)为大出血或严重出血。死亡40例(19%)。尽管受到回顾性资料分析及预后报道不一致所限, 但本系统回顾分析显示, 无全身抗凝与全身抗凝 ECMO 比较, ECMO管路及病人血栓形成发生率相当。
前言
尽管经过积极脏器支持治疗及疾病特异性治疗, 严重心脏和/或呼吸衰竭患者住院死亡率亦接近50%。在这种情况下, 各种各样的通气及机械循环支持技术作为辅助治疗措施已应用于临床, 包括俯卧位通气、 心室辅助装置和 ECMO。特别是 ECMO 可同时替代肺及心脏功能。美国可提供该项技术的医疗中心的数量在过去的二十年中从120家增长到接近400家。
ECMO 可提供氧合支持(VV-ECMO)或同时提供氧合支持和循环支持(VA-ECMO)。传统上, VV-ECMO 用于ARDS, 而 VA-ECMO 用于心原性休克, 但这些技术也被用于双肺支气管肺泡灌洗, 或作为心室辅助装置/心脏移植的过渡, 或用于有其他适应证的大的胸科手术[3-5]。一项最近的荟萃分析, 收录了两项大的随机对照试验和3个观察性研究, 结果显示, 与传统机械通气相比, VV-ECMO可提供显著的生存益处。有关 VA-ECMO用于心脏衰竭的资料尽管限于非随机对照队列研究, 但也显示出显著的生存益处。
然而, 由于血栓栓塞及出血并发症的频繁出现, 支持 ECMO 的声音曾一度趋于减弱。据报道, ECMO 期间所有形式出血并发症的发生率高达29%, 大出血发生率10%, 颅内出血达4-10%。出血风险归因于 病人的因素和治疗相关因素：首先, 需要 ECMO 治疗的病人常常是危重或大手术后的围手术期, 两种情况均与高出血风险相关；其次, ECMO 管路和泵本身亦对病人固有的凝血机制及获得性凝血机制产生不利影响。
矛盾的是, 很多相同的危险因素在 ECMO 期间可导致出血风险, 也同时增加血栓栓塞风险。危重病状态、镇静、频繁的血制品输注、非搏动性血流、血流暴露于非生物相容 ECMO 管路均可导致严重的促凝反应， 这将导致 10%-16%的患者出现ECMO 氧合器血栓形成, 从而降低 ECMO 泵功能和潜在的 ECMO 管路系统的全部更换。基于此, ECMO 操作方案常规包括应用全身抗凝, 最常用的为普通肝素, 主要目的为减少管路血栓形成, 这一措施亦为国际体外生命支持组织(ELSO) 指南所支持。
尽管有这些指南推荐意见, 但作为预先设计的研究方案和已经存在大出血的情况下, 完全没有持续全身抗凝的 ECMO 案例报道逐渐增多。为减少出血, 我们系统回顾了无全身持续抗凝ECMO 的文献，以明确这一做法的血栓及出血预后.
方法
检索策略
Ovid medline, Central 和 CDSR几个数据库作为检索库, 无时间限制, 对其他的相关文献通过 SCOPUS 手工检索。收录标准为英文、成人(不低于18岁)、 ECMO 治疗、无全身持续抗凝至少24小时。初始全身抗凝剂弹丸式应用及皮下应用预防剂量抗凝剂(普通肝素或低分子量肝素)被允许。在 ECMO 置管期间, 经典弹丸式应用普通肝素50-100U/kg, 数小时内可从循环中清除, 预防剂量抗凝剂被大多数学会指南推荐为危重病人VTE 的预防, 且为强推荐, 中等强度循证依据，因此二者均不考虑为干扰因素.
研究选择程序
两位作者依据初筛的参考文献题目及摘要独立识别符合收录标准的研究, 所有符合以上收录标准的文献(包括会议摘要)以及随机对照研究、前瞻性研究、回顾性研究收录后进行进一步的分析。对于文献收录有分歧的, 通过两位作者沟通交流后达成共识解决。偏倚评估被认为是无关的, 因为最终纳入审查的研究主要包括回顾性个案报告和病例系列报告。
数据收集
无抗凝 ECMO 病例的基线特征包括年龄、ECMO 类型选择的指征、平均血流速、肝素涂层或其他抗凝剂涂层 ECMO 管路、其他抗血小板或抗凝剂应用的种类和频次、血制品输注的频次（包括红细胞、血小板、血浆、冷沉淀和凝血酶原复合物）、 ECMO 期间停用全身抗凝的指征、无抗凝 ECMO 运行中位时间。
主要预后为血栓栓塞并发症的发生率, 包括病人体内和 ECMO 管路内血栓形成。病人血栓形成分为静脉或动脉血栓形成, 是应用 VV-还是 VA-ECMO。重点关注需要更换 ECMO 管路任何组成部分的管路血栓形成发生率。其次为出血并发症, 包括出血部位及严重程度。出血事件根据国际血栓及止血协会所制定的标准进行分层。当出血事件的严重程度不甚明了或作者使用了其他的定义方法(如, “严重” 而不是 “大出血”), 由两位作者独立审查然后沟通达成共识解决。最后, 记录生存率及 ECMO 成功撤机率. 应用线性回归分析方法来判定单一因素和预后之间的相关性。
结果
总计443篇文献达到我们的初始检索标准。删除重复投稿, 筛出426篇, 最终34篇被选定为全文分析。由于缺乏多组队列试验及随机对照试验, 我们不能进行相关预后的荟萃分析. 其中32篇个案报告或病例系列报告, 2篇前瞻性单中心观察性研究。
最终201例纳入分析, 中位年龄42.5岁。VV-ECMO111例, VA-ECMO 90例。心原性休克和 ARDS 是最常见的ECMO 适应症， 其他还有 ECMO 作为移植/心室辅助装置的过渡治疗。55.9%的研究使用了生物相容性 ECMO 管路, 大多数研究未对是否使用这项技术作出详细描述。无全身持续抗凝 ECMO 的最常见原因: 两项前瞻性单中心队列研究(72例)为计划中的研究方案，其他常见的理由为血小板减少症, 颅内出血, 和弥漫性肺泡出血。没有接受治疗剂量全身抗凝,病例中的44.5%接受了抗血小板或预防剂量的抗凝剂。无任何全身抗凝 ECMO 运转中位时间为4.75天, 其中一例长达130天。所有纳入研究的病人无抗凝 ECMO运转时间总计为304.7天。
血栓形成(病人体内或管路血栓形成且需要更换)的总发生率为22.6%(n=46)。静脉或动脉血栓形成9.5%(n=19), 其中大部分(n=14, 7%)为 VA-ECMO动脉事件。动脉血栓事件包括心内血栓形成(n=8)、下肢缺血(n=5)和缺血性中风(n=1)。静脉血栓事件包括5个病人(所有病人血栓事件的2.5%): 导管相关血栓形成2例、下肢深静脉血栓2例、下腔静脉血栓1例。27例(13.4%)由于 ECMO 管路血栓形成导致管路的一个部件或多个部件更换，绝大部分管路血栓事件发生在氧合器. 所有因血栓需要更换管路部件的病例均使用了生物相容性管路。
66例(32.8%)在无全身抗凝 ECMO 期间发生了不同程度的出血并发症, 其中56例(27.9%)为严重出血或大出血。手术部位出血最常见, 为34例(所有出血病例的51%), 大多数经历了再次手术止血， 仅有一例在无抗凝 ECMO 运行第四天新发生颅内出血并导致治疗终止, 几天后由于颅内出血恶化而死亡。在所有出血病例中, 27.3%接受了抗血小板和/或预防剂量的抗凝治疗。85例(42.3%)成功脱离 ECMO 治疗。死亡40例(19.9%)。
作为两项前瞻性研究策略的无抗凝 ECMO亚组中, 共有72例病人, 均应用了生物相容性管路, 血栓形成事件发生率(病人或管路血栓形成)为11%(n=8); 其中, 1例(1.3%)出现基底动脉卒中, 此例病人后来被确诊为血液系统恶性肿瘤; 7例(9.7%)出现了管路血栓形成并发症。28例(38.9%)出现了出血并发症, 其中18例(25%)为大出血。值得注意的是, 大部分大出血病人为胸骨切开术后手术部位出血。死亡率达34-54%。
讨论
据我们所知, 本系统综述首次综合分析了无持续全身抗凝 VV-和 VA-ECMO 患者的血栓和出血并发症。我们发现总的血栓(病人或管路)发生率21.9%, 总的出血发生率为32.8%。病人方面血栓形成发生率为8.5%, 主要为 VA-ECMO 动脉血栓事件。少部分病人(13.4%)出现了 ECMO 管路的血栓事件从而需要更换管路一个或多个部件。大多数出血事件界定为”大出血”或 “严重出血”, 仅有一例在无抗凝 ECMO期间出现了逐渐恶化的颅内出血。
ECMO 明显扰乱了正常的止血平衡。ECMO 生物材料可介导凝血、补体和炎症级联反应的激活, 也可增加血小板激活并促进凝血颗粒及微粒的释放, 这些均可诱发血栓形成。同时, ECMO 管路可通过以下机制产生显著的出血倾向: 几乎无一例外的血小板减少; 血小板表面关键分子GPVI、GPIb、 CD63和 P-选择素的丢失; 减切力介导的高分子量血管性血友病因子多聚体的丢失; 低纤维蛋白原血症。ECMO 运行过程中病理性血栓形成和出血竞争性风险的存在可能意味着一种新的理念“止血机制再平衡”, 而实际上这一平衡是非常难以预计的, 因此需要加倍努力提高 ECMO 技术及临床实践。
更新一代的离心泵以及 ECMO 管路内表面涂层改良可降低局部凝血、炎症和血小板激活。特别是, 肝素涂层 ECMO 管路现已广泛应用, 临床资料显示可降低血制品输注需求、胸骨切开的再手术率以及机械通气时程。然而, 基于该项技术改善血栓形成预后的临床数据仍不尽一致。在最近的体外试验中, ECMO 血流速显著影响血小板和白细胞血栓前蛋白的表达, 但这需要临床研究进一步证实。诸如抗凝血酶补充、肝素替代药物如直接凝血酶抑制剂(DTI)、抗纤溶药物、外源性凝血因子和局部抗凝等策略均缺乏循证依据或显示出矛盾的循证依据, 或显示出与肝素类似的局限性。接触途径因子 XI 和 XII的抑制在非人类灵长类动物模型和早期人体试验中显示出了希望, 但其安全性和有效性需大样本临床研究证实。因此, 持续全身肝素抗凝仍是 ELSO 的关键推荐。
随着无全身抗凝 ECMO 病例报告的逐渐增多, 并鉴于这种干预措施的潜在实用性, 本综述旨在对这一策略的血栓及出血预后进行分析, 并与标准的、持续治疗性抗凝的历史数据进行比较。
血栓形成
既往持续全身抗凝 ECMO 血栓及出血的发生率可由 ELSO 注册病例报告分析所得出。最近的 ELSO 报告为2017年发表的, VV-ECMO和 VA-ECMO 管路血栓形成的发生率分别为22.1%和15.6%。其中, 氧合器血栓形成分别为13.4%和8.2%。需要注意的是, ELSO 注册数据缺乏个体患者数据和抗凝的实际应用情况, 因此来自临床试验的数据可能更适合进行比较。一项最近的meta 分析, 包括了12个非随机队列研究, 对象为 ARDS VV-ECMO 病人, 氧合器失败率为12.8%；而另一项 meta 分析包括了12个回顾性研究, 对象为 VA-ECMO 病人, 氧合器失败率为29%。本综述报告的管路血栓形成发生率13.4%, 在既往全身抗凝ECMO研究报告的血栓形成发生率范围之中。
在以上的两个 meta 分析中, VV-ECMO VA-ECMO 病人 VTE 的发生率分别为4.6%和10%，下肢缺血发生率10%, 无一例外的都是 VA-ECMO 患者。而2017 ELSO 报告没有列出 VTE 发生率, VV-和 VA-ECMO动脉血栓形成发生率为3%和7.4%。本综述报告, 无持续全身抗凝病例的血栓形成发生率9.5%, 大多数(7%)为动脉事件, 主要为心脏内血栓和 VA-ECMO 病人股动脉置管相关的下肢缺血，后者发现支持, 须应用远端灌注导管以保障置管侧肢体的足够血供。
出血
2017 ELSO 报告显示, VV-和 VA-ECMO 病人出血并发症发生率分别为39.4%和51%。一项 meta 分析报告 VV-ECMO 的出血发生率为29.3%, 其中10.4%界定为 “显著出血”。在另一项主要为 VA-ECMO 的分析中, 出血发生率为33%。本综述报告总的出血发生率为32.8%, 其中27.9%为显著出血。值得注意的是, 不容忽视的一部分出血病人在 ECMO 期间接受了抗血小板及预防剂量的抗凝剂。
总之, 本报告管路血栓形成发生率与既往报告的使用持续全身抗凝的比较是相当的。这一相似发生率的原因在很大程度上可能是推测性的, 但乐观的评价可能是归因于生物相容性管路应用得越来越广泛以及危重病人综合治疗能力的提高。本报告显示病人血栓形成发生率为9.5%, 和既往研究报告的相当, 从某种程度上支持全身抗凝的主要意义在于减少管路血栓形成。
本系统综述有以下几个局限性。首先，大部分数据是回顾性的，主要包括个案报道和病例系列报告。必须同时考虑选择和发表偏倚，因为有良好预后的个案报告更容易被发表。虽然大量病例来自前瞻性、单中心观察性研究，但这些研究也缺乏对照组和严格的入组标准以减少偏倚风险。ECMO血流速、是否使用生物相容性ECMO管路、其他抗凝/抗血小板药物的使用以及血液制品的使用等细节均未见常规报道。此外，有关血栓性和出血事件的细节报道不一致，其定义也不尽一致。ECMO管路内的血栓事件并不总是伴随着管路的更换，也并不总是伴随着氧合器功能受损; 当报告患者的结果时，这些临床上有意义的结果值得特别强调，因为轻微的氧合器血栓可能是常见的，并常常不为临床所发现。同样，出血事件的严重程度的定义也不尽一致，许多出血事件可能代表某种预期的术后出血，而不是先前描述的病理生理机制所引起的。许多病例还包括大手术，这可能会混淆血栓和出血的检出率，因为手术本身也与血栓和出血的重大风险相关。
结论
虽然受纳入研究的性质和质量的限制，但本篇系统综述的结果值得关注，不管是否给予持续全身抗凝，管路/患者血栓事件发生率相当。由于出血的性质和报告不一致，因此很难对出血这一结果作出结论性评价。ELSO在其抗凝指南中包括了对血栓和出血结果的一致报告的建议;遵循这些报告指南可能有助于将来更准确地综合临床数据。在缺乏这种严格收集标准的、前瞻性临床数据的情况下，我们不提倡常规无全身抗凝ECMO，尽管我们确实感觉到我们的结论是基于假设的; 考虑到ECMO过程中许多潜在的出血原因，不进行全身抗凝是ECMO实践中一个有潜力的简单且有吸引力的改进，可以改善患者的预后。这种考虑尤其适用于活动性出血或出血高风险的患者，如颅内出血、弥漫性肺泡出血或创伤患者。