HBV相关肝细胞癌手术患者，抗病毒治疗是否必不可少？
原发性肝癌目前是我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，乙型肝炎病毒（HBV）持续感染是肝细胞癌（HCC）发生、发展和复发的重要危险因素，更是HCC患者死亡的危险因素，抗病毒治疗是防治HBV相关性HCC发生的二级预防措施。那么，HBV相关肝癌手术患者是否需要接受抗病毒治疗呢？
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与总体肝细胞癌相比，HBV相关HCC患者总生存率更低
肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段，随着肝脏外科技术的提高，原发性肝癌的手术切除率在不断提高，总生存率也得以不断改善。研究显示，我国新诊断HCC行肝切除术后的5年总生存率约为54%[1]。
2019年中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）的中期报告显示，我国超过92.05%的HCC患者合并HBV感染[2]。HBV持续感染不仅是HBV相关HCC发生、发展和复发的重要危险因素，更是HCC患者死亡的危险因素[3,4]。与非HBV相关HCC相比，HBV相关HCC的复发和死亡风险均显著更高[5]。我国多中心大样本回顾性研究显示，HBV相关HCC患者手术切除后5年总生存率约为41.8%[6]。
图1 HCC患者与HBV相关HCC患者5年总生存率
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为什么HBV会导致HCC患者总生存率更低呢？
高HBV DNA水平可能通过多种方式影响接受肝切除术的HBV相关HCC患者的预后，例如：
①高HBV DNA水平与残余肝功能进一步恶化有关，这限制了晚期HCC行肝切除术的机会[7]；
②高HBV DNA水平导致更严重的肝硬化，往往可能增加术中出血量[7]；
③高HBV DNA水平增加HBV再激活的发生[7]。
HBV相关HCC患者手术切除后，HBV再激活率为6.1%~41%[7,8]。一项回顾性队列研究纳入101例行根治性肝切除术的HCC患者，对其血清HBV DNA水平进行了连续测定，研究结果显示，术后发生HBV再激活患者的复发率显著更高（P=0.041）[9]。
图2 HCC术后HBV再激活率
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HBV相关HCC手术切除患者联合抗病毒治疗可减少复发、延长生存
HCC手术切除前高病毒载量或术后HBV再激活与HCC复发的高风险相关，提示了抗病毒治疗在预防肝癌复发中的潜在作用[9,10]。对于可切除的肝癌患者，抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病，改善肝功能，提高手术安全性，还可以显著增强患者对抗肿瘤复发治疗的耐受性，从而带来总生存率的提高[11,12]。
荟萃分析纳入9项关于HBV相关HCC患者根治性术后抗病毒药物应用的队列研究，共包含551例患者（抗病毒治疗组204例，对照组347例），结果见图3[13]。
图3 HBV相关HCC患者根治性术后抗病毒药物应用结局对比
即使患者术前HBV病毒水平低，也建议不仅仅是“密切监测”，而应进行抗病毒治疗“越低越好，越早越好”[12]。多项指南推荐：使用NAs抗病毒治疗，HBV DNA越低越好（至少＜20 IU/ml）[14-17]。
图4 多项指南推荐抗病毒治疗“越低越好，越早越好”
恩替卡韦（ETV）与替诺福韦酯（TDF）均为抗HBV治疗的一线药物，均具有较高的抗病毒活性及较低的耐药率[18]。在降低HBV相关HCC患者行根治性肝切除术后的复发风险方面，2020年，Hepatology杂志在线发表了韩国学者Choi等的一项大规模历史队列研究，纳入1695例在根治性肝切除术后接受恩替卡韦（ETV，n=813）或替诺福韦酯（TDF，n=882）的HBV相关HCC患者，旨在比较ETV组和TDF组的HCC复发和总生存率。经倾向性评分匹配后（两组均n=567），结果表明，TDF治疗较ETV可显著降低术后复发风险，并改善患者生存[18]。
图5 TDF显著降低HBV相关HCC患者复发风险及死亡风险
此外，丙酚替诺福韦（TAF）与TDF具有同样的有效活性成分替诺福韦（TFV），同样是抗HBV治疗的一线用药，并且与TDF相比，TAF骨肾安全性好[19,20]。
简而言之，高水平HBV DNA会导致HCC患者术后较高的HCC复发率，推荐术后应用NAs抗病毒治疗，HBV DNA降得越低越好，至少＜20 IU/ml，可减少复发、延长生存时间。
参考文献
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