肠道菌群与睡眠：双向调节
人一生中平均有三分之一的时间在睡觉。睡眠对于我们是必不可少的存在，它能够促进我们的幸福感。
然而目前，睡眠障碍已经成为了一种流行病。尤其是在新冠肺炎流行之后，进一步加剧了睡眠问题。
随着睡眠障碍的患病率越来越高，人们开始深入研究——是什么因素决定了睡眠的质量？
众所周知，各种环境因素和其他因素（如心理压力和饮食）的共同作用会影响睡眠质量和睡眠持续时间（下图）。
图1 各种因素的相互作用影响睡眠质量和持续时间
Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021
各种因素对睡眠质量和持续时间的相互作用影响。已知各种不同的因素会影响睡眠。其中包括饮食、压力、昼夜节律调整以及整个生命周期的各个阶段(上图，蓝色背景)。最近的研究表明，这些因素与肠道微生物群相互作用，影响睡眠。
反过来，睡眠质量和持续时间也影响各种因素。睡眠质量差或睡眠不足可导致免疫、代谢功能障碍、血压升高，并可发展为肠易激综合征、各种神经退行性疾病和精神障碍、睡眠呼吸暂停和发作性睡病(下窗格，粉红色背景)。睡眠不足可能通过影响肠道菌群组成而导致这些疾病的发展。
本文从微生物群的角度探讨各种因素如何与肠道微生物群相互作用影响睡眠。包括睡眠与微生物群具有相互作用的可能机制。
此外，还提出了常见的伴随睡眠障碍的疾病以及针对各种睡眠障碍时微生物群对肠道和大脑进行调节改变的现有证据。
01
睡眠和微生物群组成
睡眠质量与肠道菌群组成之间存在双向关系。使用抗生素干扰肠道微生物群会导致更大的非快速眼动(NREM)睡眠碎片化，从而降低睡眠质量，睡眠中断也会导致肠道微生物群组成的变化。不过，关于睡眠障碍和微生物组成之间关系的结果缺乏一致性。
此外，大多数睡眠研究只关注单一时间点的肠道微生物群。由于肠道菌群每天动态变化，睡眠和肠道菌群之间的关系可能在一天的不同时间有所不同。
尽管如此，越来越多的研究表明，微生物-肠道-大脑轴与睡眠生理和行为有关。
表1 探索肠道微生物如何影响睡眠的各种研究
Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021
睡眠和微生物群组成：交流机制
肠道微生物群通过微生物群-肠道-大脑轴与大脑沟通的各种可能机制。
图2 影响睡眠的微生物群-肠道-大脑轴交流模式
Sen P, et al.,Trends Mol Med. 2021
血清素能系统
血清素有助于维持睡眠结构。大脑中5-羟色胺的耗竭会减少大鼠非活动期的NREM睡眠，增加活动期的NREM睡眠。有趣的是，使用抗生素时肠道微生物组的耗竭导致肠道中血清素的耗竭，以及NREM模式的改变，表明小鼠大脑中类似的血清素耗竭。这表明血清素可能在肠道微生物群和大脑睡眠调节之间的交流中发挥作用。
微生物代谢物
睡眠碎片化与肠道中产短链脂肪酸菌群丰度的变化有关。并且，门静脉内注射丁酸可增加NREM睡眠。这表明肠道微生物群可能通过循环微生物代谢物以双向方式影响睡眠。
迷走神经
迷走神经已被证明在肠道微生物群和睡眠之间的串扰中起作用。迷走神经切断的小鼠没有表现出睡眠剥夺相关的炎症。
免疫系统
睡眠和昼夜节律是炎症的已知影响因素。睡眠不足会增加炎症反应以及对感染的易感性，而感染和炎症会导致睡眠中断。由于迷走神经切断的小鼠在睡眠剥夺后没有表现出这种炎症反应，因此睡眠剥夺相关的炎症确实是由肠道微生物群的状态介导的。
血脑屏障（BBB）
各种因素，如肠道微生物群，影响血脑屏障的通透性。从常规饲养的小鼠(正常微生物组完整)到无菌小鼠的粪菌移植降低了与无菌相关的血脑屏障通透性增加。抗生素给药导致的肠道微生物群减少也会破坏血脑屏障。睡眠对于维持血脑屏障的完整性很重要。啮齿动物研究表明，睡眠不足导致血脑屏障的广泛破坏。睡眠障碍可能通过肠道微生物群影响血脑屏障。
活性氧（ROS）
睡眠不足会导致肠道中活性氧的积累和随之而来的氧化应激，这会导致过早死亡。肠道微生物群的改变可能是这种积累的基础。
02
影响睡眠和微生物群的因素
各种不同的环境和生活方式因素的相互作用影响着睡眠质量和结构。最近的研究表明，其中一些因素可能通过循环的细菌代谢物的作用，通过微生物-肠道-大脑轴影响睡眠。
昼夜节律失调
在20世纪80年代，人类在睡眠和清醒状态下的脑电图(EEG)记录被用来将睡眠-清醒周期分解为不同时间的组成部分。结果表明，有两个过程在睡眠调节中起主导作用：促进睡眠的体内平衡过程或睡眠调节；促进觉醒的昼夜节律过程。这表明睡眠和昼夜节律实际上是相互交织的。
维持睡眠需要适当的环境线索的昼夜节律训练，而昼夜节律训练的中断会导致睡眠中断。有趣的是，小鼠肠道菌群中20%的共生菌群和10%的人类肠道菌群显示出昼夜节律性振荡。这些昼夜波动被认为是由视交叉上核的中央时钟调节的，它也控制着周边时钟。
然而，肠道微生物群也可以调节周边和大脑各种组织转录本的昼夜节律。昼夜节律失调可以通过改变肠道微生物群来促进炎症。
昼夜节律、肠道微生物群和新陈代谢
Parkar SG, et al., Microorganisms. 2019
宿主控制的行为，如睡眠、饮食(食物成分、进食时间)、光照和兴奋剂(如咖啡因)可能会潜在地影响肠道代谢节律。肠道微生物群影响昼夜节律，从而影响宿主的代谢稳态。
微生物代谢物，包括短链脂肪酸，也在一天的过程中有节奏地波动。这些微生物代谢物可以影响昼夜节律相关基因和睡眠。睡眠障碍会改变这些微生物代谢产物，昼夜节律也可能受到这些干扰的影响。
此外，睡眠是一段很长的禁食期，这影响了日常的进食模式。这些进食模式的变化，可能发生在睡眠障碍期间，也会影响肠道微生物群的日间振荡。这些变化也会导致宿主昼夜节律的中断。
饮食
某些影响微生物群组成的饮食成分也会影响睡眠。非消化纤维的消耗可以通过增加与改善睡眠生理相关的循环微生物代谢物来改善睡眠(表1)。
此外，睡眠不足会引发认知障碍，而膳食多酚能通过微生物-肠道-大脑轴抑制这种认知障碍。事实上，多酚的摄入具体可以通过涉及微生物依赖性代谢物的机制来防止这些认知障碍的发生。这突出表明，某些饮食成分可能通过改变细菌代谢物的水平，通过微生物-肠道-大脑轴影响睡眠。
睡眠，肠道菌群和新陈代谢紊乱
睡眠时间不足或睡眠质量差与各种代谢失调有关。睡眠不足对代谢健康的影响被认为是通过微生物-肠道-大脑轴来调节的。
动物研究报告称，在啮齿动物研究中，睡眠碎片会导致食物摄入增加、内脏肥胖、炎症和胰岛素抵抗，而长期睡眠不足会导致能量代谢改变。由于睡眠和昼夜节律密切相关，昼夜节律中断可能是造成这些代谢紊乱的原因之一。
在对睡眠片段小鼠进行粪便菌群移植后，受者模仿了供者的特征，包括系统性白色脂肪组织炎症增加和胰岛素敏感性改变。这表明，代谢中断确实受到肠道菌群变化的影响。
睡眠和压力
压力和睡眠之间有一种双向关系。众所周知，在动物模型和人体实验中，慢性压力都会导致睡眠不良。而睡眠不足则被认为是一种压力源。这种效应部分是由微生物群落-肠道-脑轴介导的。压力会影响肠道通透性、炎症和免疫激活，这些变化可能会导致睡眠障碍。
此外，压力会导致肠道菌群组成的改变，从而导致睡眠障碍。然而，细菌代谢物麦角硫因对压力相关的睡眠障碍有保护作用，这表明肠道微生物群的改变是通过细菌代谢物介导的。
睡眠贯穿一生
肠道微生物群组成，就像睡眠结构，在人的一生中都会发生变化。肠道微生物群结构的变化可能是睡眠结构变化的基础。
事实上，在婴儿中，肠道微生物群多样性和循环微生物代谢物的增加，使多相睡眠每一端的持续时间增加。这密切模拟了婴儿从多相睡眠到单相睡眠的自然过程。
注：白天干活，晚上睡觉就是正常人采用的睡眠，叫单相睡眠。多项睡眠就是采用一天多次的方式来睡眠。
03
各种睡眠障碍类型与肠道菌群
许多睡眠障碍还表现为肠道菌群组成的改变。肠道菌群可能是这些疾病的治疗靶点。
失眠
失眠症与一系列精神和炎症疾病以及代谢综合征并存。有趣的是，失眠症患者的肠道微生物组丰富度和多样性也有所下降，产短链脂肪酸菌减少。
此外，这些个体还显示炎症细胞因子白细胞介素-1β增加。有趣的是，以前的研究表明睡眠障碍确实会导致类似的炎症表型，迷走神经切断术可以预防这种情况。提示肠道微生物群的改变通过迷走神经影响失眠的发病机制。
阻塞性睡眠呼吸暂停
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特点是在睡眠过程中反复气道塌陷，由于反复觉醒导致的碎片睡眠。
最近的研究探讨了肠道微生物群的变化是否是OSA的一个可能机制。在动物模型中，OSA样特征通过睡眠碎片化和诱导缺氧和高碳酸血症触发(表1)。经历睡眠碎片化的小鼠肠道菌群组成发生变化。这也引起了结肠屏障的破坏，促使外周炎症标志物的升高。缺氧诱导也改变了小鼠肠道微生物的多样性和微生物代谢产物。
一项啮齿动物研究证实了肠道微生物群在缺氧引起的睡眠障碍中的关键作用，该研究发现，从暴露于间歇性缺氧的小鼠身上接受粪菌移植的啮齿动物在活动期表现出睡眠障碍和嗜睡，类似于OSA症状。
肠道菌群的影响可能是通过循环的微生物代谢产物以及炎症细胞因子介导的(图2)。这是因为患有OSA的人肠道菌群组成发生了改变(包括产短链脂肪酸菌减少)，同时炎症也增加了。
发作性睡病
发作性睡病是由位于下丘脑外侧的产生食欲素的神经元选择性丢失引起的。
食欲素A和食欲素B，也被称为下丘脑泌素，是调节重要的体内平衡系统的神经肽，如睡眠-觉醒周期、新陈代谢和进食行为。已知食欲素系统与微生物-肠道-大脑轴相互作用。食欲素可以在肠道中产生，并与肠道神经系统相互作用。
最近的一项人类研究也发现了肠道微生物群和发作性睡病之间的联系，该研究表明，在I型发作性睡病患者中，肠道微生物群的多样性发生了改变。
此外，本研究还报道了微生物群的丰富度和均匀度与患者的疾病进展相关。然而，目前尚不清楚肠道微生物结构的变化与发作性睡病之间的因果关系。
04
伴有睡眠障碍的疾病
许多共病性睡眠障碍表现出肠道微生物群的改变。最近的研究表明，在这些情况下，睡眠障碍通常可以通过控制肠道微生物群来缓解。
精神疾病与肠道微生物群
正常睡眠结构的慢性破坏会影响大脑功能，导致焦虑和抑郁的发作。此外，许多情绪障碍和精神障碍都会表现出睡眠方面的问题，睡眠障碍是抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症的核心症状。
双相情感障碍
伴随这些疾病的肠道微生物组的变化会降低睡眠质量。例如，双相情感障碍患者的乳酸菌数量与睡眠质量呈正相关，表明补充乳酸菌可能改善睡眠。
最近的研究表明，摄入各种乳酸菌菌株可以改善睡眠和情绪（表1）。此外，补充益生菌也降低了躁狂症患者的再住院率。
重度抑郁症
重度抑郁症是一种常见的精神疾病。对来自 36 名重度抑郁症患者和 45 名健康对照的粪便样本进行了 16S rRNA 测序。
结果显示48个微生物群指标显示重度抑郁症患者和健康对照之间存在显著差异。在重度抑郁症患者中，6个微生物群指标与抑郁症的严重程度相关，11个与睡眠质量相关，3个与睡眠严重程度相关。属水平上，Dorea菌与抑郁和睡眠质量同时相关。Intestinibacter和睡眠问题的关系更为密切。粪球菌Coprococcus 和Intestinibacter与睡眠质量相关，与抑郁症的严重程度无关。
总之，这表明肠道微生物群的变化是某些精神疾病症状的基础。然而，需要进一步的研究来了解这些疾病中肠道微生物群和大脑之间的通讯途径。
肠易激综合征与肠道微生物群
肠道微生物群的改变似乎是胃肠道紊乱肠易激综合征(IBS)、睡眠障碍和睡眠模式改变的一个关键因素。这些睡眠障碍可以通过改善肠道微生物群来缓解。
无菌小鼠定植来自肠易综合征患者的粪便微生物群显示胃肠道功能和行为改变。在一项人类研究中，患有功能性胃肠疾病并伴有精神疾病的受试者接受了健康患者的粪菌移植治疗。粪菌移植后的评估显示睡眠、抑郁和焦虑症状有所改善。
综上所述，动物和人类研究加强了肠道微生物在肠易激综合征伴随睡眠障碍发展中的作用。
05
肠道微生物群干预与睡眠
随着睡眠与肠道菌群的关系逐渐清晰，有人提出了几种通过控制肠道微生物群来改变睡眠的方法。需要更多的验证来进行治疗转化。
益生菌
新的证据表明，乳酸菌Lactobacillus可以帮助改善睡眠，减少睡眠不足的影响(表1)。
★ Lactobacillus brevis
短乳杆菌Lactobacillus brevis可以提高几种微生物代谢物的水平，改善睡眠，防止压力相关的睡眠障碍。
一项研究发现，这种微生物代谢物的变化仅在粪便中，而不在血浆中。微生物代谢产物可能通过迷走神经发挥作用，因为短乳杆菌能够激活迷走神经。
其他几种乳酸菌也被证明可以改善睡眠，减少睡眠不足的影响。
★Lactobacillus gasseri
在一项临床试验中，热灭活的 L. gasseri菌株在调节压力相关的睡眠问题方面显示出良好的结果。该研究表明，在改善睡眠质量的同时，L. gasseri还能减轻应激导致的双歧杆菌数量下降和链球菌数量上升。
★ Bifidobacterium longum
摄入双歧杆菌也有改善睡眠质量的报道。使用含有不同菌株的乳酸菌和长双歧杆菌B. longum可以改善人的睡眠质量和情绪。
另一项最近的人类干预研究表明，在慢性检查压力期间，服用长双歧杆菌可以改善睡眠质量和持续时间。双歧杆菌对睡眠的有益影响也可能是由细菌代谢物的变化介导的。然而，这是否属实还需要进一步的研究来证实。
益生元
在一项动物研究中，生命早期补充益生元混合剂可增强NREM睡眠巩固、快速眼动（REM）睡眠反弹和整体睡眠质量。
由于这种益生元的作用，变形菌的增加与早期生活中应激后的REM更快恢复有关。这表明，在生命早期服用益生元可以改善睡眠，并通过改善肠道微生物群防止应激的不利影响。
益生元对睡眠的影响确实是由微生物代谢物的变化介导的。然而，尽管有一些动物研究报告了益生元改善睡眠的效果，但缺乏对此类效果的人类研究。
粪菌移植
虽然粪菌移植尚未广泛应用于睡眠，但一项研究对暴露于慢性间歇性缺氧的小鼠粪便到无菌小鼠进行了粪菌移植，结果导致后者睡眠障碍。
在一项人类研究中，来自健康捐赠者的粪菌移植改善了肠易激综合征患者的睡眠，也改善了他们的抑郁和焦虑。这表明，通过使用粪菌移植重新建立肠道微生物群，精神病和免疫相关疾病可能也会得到治疗，并预防伴随的睡眠中断。需要进一步的研究来充分了解粪菌移植的治疗潜力。
06
结 语
睡眠和肠道健康密不可分。睡眠不足时，微生物群就会受到影响。同样，当微生物群受到损害时，也会更容易出现肠道渗漏，产生更少的血清素，免疫系统受到影响，从而影响睡眠，并且由于难以入睡，会持续循环下去。
越来越多的研究开始关注，肠道微生物在调节睡眠质量中的作用，特别是潜在机制。了解这些有助于为微生物靶向干预铺平道路，从而促进最佳睡眠。
关于睡眠的更多内容
（包括睡眠改善的方法）
详见：
睡 眠 小 知 识
酒精可以帮助你入睡吗？
睡前喝酒会让人更容易入睡，但酒精会让人在夜间更清醒，降低睡眠质量。它会扰乱快速眼动睡眠，导致健康和记忆出现问题。长期、中度或高度饮酒也会导致失眠。
你需要多少睡眠？
疾病控制和预防中心建议成年人每晚睡七到九个小时，但调查表明，一半的人睡眠时间少于这个时间。
我们为什么会做梦？
有很多理论可以解释我们为什么会做梦，例如做梦有助于记忆处理，并且做梦可以让我们处理情绪。西格蒙德弗洛伊德相信梦表达了我们无意识的欲望和最深切的愿望。
晚上经常起床去洗手间？
很多人晚上需要排尿，这种频繁发生被称为夜尿。夜尿症可能是由一些潜在疾病引起的，如糖尿病、肾功能不佳、尿道感染、前列腺肿大或膀胱过度活跃。尽管夜尿症会扰乱睡眠，但也可能反过来发生：睡眠中断会促使你更频繁地排尿。
为什么很多人睡觉会流口水？
因为嘴是张开的。睡觉时，身体的肌肉会放松，尤其是在快速眼动睡眠(REM)期间，嘴巴可能会在这个时候张开。也有人认为睡姿很重要，侧卧可能会使唾液更容易漏出。
也有因为鼻塞通过嘴呼吸，另外打鼾和睡眠呼吸暂停都可能与流口水有关。（排除病理性因素）
为什么吃完饭会觉得困？
点此详见： 为什么会餐后疲劳？
SLEEP
END
主要参考文献：
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Sen P, Molinero-Perez A, O'Riordan KJ, McCafferty CP, O'Halloran KD, Cryan JF. Microbiota and sleep: awakening the gut feeling. Trends Mol Med. 2021 Aug 4:S1471-4914(21)00185-4.
Zhang Q, Yun Y, An H, et al. Gut Microbiome Composition Associated With Major Depressive Disorder and Sleep Quality. Front Psychiatry. 2021;12:645045. Published 2021 May 21.
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