弥漫性肺骨化病-特殊疾病回顾
弥漫性肺骨化病（Diffuse Pulmonary Ossification）是一种罕见的肺部疾病。该疾病是由于肺组织中出现了广泛的弥漫性的异位骨组织形成从而取名的。在病理切片中可以见到病灶内除了有部分典型的肺泡结构外还可以发现有明确的骨、软骨甚至骨髓组织。由于该疾病比较罕见，所以目前学界对这个疾病的研究报道很少。
小编最近在门诊遇到了一位27岁年轻男性患者，主诉间断咳嗽咳血丝痰，既往曾接受了肺大泡切除术，现在复查胸部CT。患者双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。胸部CT提示：双下肺可见多发结节，结节密度高。还可见部分片状及条索状影。双肺多发肺大泡。患者以前曾于胸科医院就诊，取了个别肺结节活检，提示炎症细胞浸润。现将病理切片送至我院病理科会诊。病理科会诊发现部分肺泡及肺间质中存在少量骨化组织。故诊断为肺骨化病。
由于该疾病非常罕见，小编在此分享一些文献给大家。2015年Thomas V. Colby医生以及其同事曾对DPO进行了一次详细的文献回顾。文中除了提及了上述的特征以外，还说明了该疾病的流行病学特征。DPO是由Luschka医生在1865年首次报道的，从那开始至作者进行文献回顾为止才只报道了约160个病例。而以前由于影像学和活检技术的落后，绝大部分的病例是由患者的尸检中发现的。在4项大型的成年患者尸检研究中可以发现DPO的发生率相当低。在澳大利亚的10426个尸检标本中仅发现了11例DPO（率为0.95例/1000尸检标本）。在美国的1393个尸检标本中发现了8例DPO（0.5%）。在德国的490个尸检标本中发现了8例DPO（1.6%）。在意大利的720个尸检标本中发现了2例DPO（0.27%）。既往的报道多为西方人群，亚洲人群的报道非常少，这可能与亚洲人群的尸检率低有关。
男性患者（＞70%）以及原来已经患有肺部疾病或心脏疾病是DPO患者的特征。在160多名既往报道的病例中，3/4的病例为尸检发现DPO，1/4则是由于偶然发现了肺部病灶，进而进行肺部病灶活检或者接受手术切除了病灶后病理活检发现DPO的。4例患者由于DPO出现了需要紧急处理的情况，如气胸等。1例患者由于为双肺弥漫性DPO使得呼吸功能很差，甚至出现了生命危险。另外1例患者则因为严重肺纤维化再进行肺移植手术后病理检查发现的。
在这些患者中，3例患者在诊断DPO前曾有石棉接触史，另外有3例则由重金属接触史。而在部分病例切片中，研究者发现肺部骨化病灶中有大量铝和铁的堆积。在部分DPO中，研究者发现了患者除了有DPO以外，还有原发的肺外或血液系统恶性肿瘤。有一位患者则在切除了两粒转移性黑色素瘤的病灶后，于第三个肺部结节病灶诊断为DPO。有一位30岁的患者在接受根治性股骨骨巨细胞瘤治疗后8年发现了肺部有3个钙化病灶，由于考虑可能为肿瘤转移，因此进行了手术切除，术后病理提示DPO。除此以外，有一部分患者在诊断DPO前已明确患有糖尿病。仅仅有10例的患者是真正诊断为特发性DPO，而仅有2例患者是来自同一个家族。
根据骨化的肺组织在肺部的分布情况，DPO可以按结构和形态分为两大类：
1.结节型DPO；结节型的DPO顾名思义呈结节形态生长，可能单发也可能多发。结节多位于肺脏层胸膜下或外周肺组织。病灶边界清晰，为孤立性结节，可能会出现胸膜牵拉。临床容易与钙化灶混淆，都为高密度结节影。病理切片中可见骨化病灶多位于肺泡腔内。
2.树突状型DPO；树突状型DPO则骨化病灶则按肺组织的终末支气管走行方向分布，形态像树枝从而得名。骨化病灶多局限在终末支气管和细支气管，偶尔会突入肺泡腔，但比较少见。影像学上表现为条索状或部分片状影，可能会与结核或肺炎混淆。
Fig1 患者胸部CT肺窗可见左肺结节（红色箭头）及条索状影（黄色箭头）
Fig2 患者同一层面纵膈窗可见结节病灶密度很高，和骨组织相近。仍可见部分条索状影，但不明显。（由此可判断该患者可能为结节型和树突状型的混合类型）
两种不同类型的DPO有着共同的特征，即病灶存在成熟的骨化组织，包括了板层骨，骨小梁一般＜1cm，周边可伴有成骨细胞和破骨细胞等，偶尔可见少部分软骨组织。而两种类型DPO除了形态学和结构不同以外，在病理方面结节型DPO多见成熟骨化组织和结构，而树突状型DPO则可见软骨、骨髓组织和部分脂肪组织。然而两种类型的区分并非绝对的，如在影像学或大体标本中呈现结节/树突状分布，然而在病理切片中却呈现树突状/结节型的病理特征。
Fig1 A:胸膜下有大量纤维组织相连，间质中可发现大量平滑肌细胞；B：肺间质部分塌陷，纤维组织及部分肺泡内可见骨化组织生长，炎症细胞浸润；C/D：肺组织内可见骨组织生长，其内还有脂肪组织；
其中，结节型DPO多与患者原来已患有二尖瓣狭窄、心肌肥厚、心功能不全等有关；树突状型DPO则多与患者原有慢性肺部炎症和肺间质纤维化等肺组织反复损伤和修复等有关。已报道的病例病因包括了COPD、间质性肺炎、肺特发性纤维化、囊性纤维化、肺脓肿、ARDS、石棉肺、慢性肾衰、糖尿病和接受化疗药物治疗等。如果在发现DPO前未有明显诱因或者潜在的疾病，则可归类为特发性DPO。除了原有的疾病所导致的症状以外，单纯DPO几乎没有临床症状。因此有部分特发性的DPO患者直至去世后的尸检才发现曾患有DPO。
小编寄语：由于临床上偶尔发现了这个案例，因此查找了一篇综述分享。从查找的综述可知道DPO属于相当罕见的病例，从1865年至今在世界范围内报道的病例还不足200例。从形态学上DPO分为树突状型和结节型，还有一种比较特殊且无明显临床症状的特发性DPO。除了原有的基础疾病以外，局灶性或者早期的DPO是没有明显临床症状的，因此比较难发现。然而，若DPO弥漫性发展至双肺，大量的肺泡腔及终末细支气管被骨化组织破坏从而使肺功能明显恶化。由于DPO是不可逆的疾病，最终的治疗还只能靠肺移植。
然而，从既往的病例可得知，大部分DPO患者预后理想，许多患者直至尸检才被诊断为DPO。除了特发性DPO外，树突状型和结节型DPO可能会有基础疾病，因此临床上遇见有长期慢性的心肺疾病和糖尿病或者有粉尘、重金属接触病史的患者要考虑可能为DPO。另外，从160多例患者回顾分析可发现DPO的家族遗传性并不明显。然而这只是散在的病例回顾，是否有遗传性还需要进一步考究。
原文：Selected Case From the Arkadi M. RywlinInternational Pathology Slide Series: Diffuse Dendriform Pulmonary Ossification:Report of 2 Cases With Review of the Literature