NSCLC遇上KRAS突变乃大不幸！帕博利珠单抗或能扭转乾坤
Kirsten鼠肉瘤病毒原癌基因（KRAS）突变肺癌患者，预后差，目前还没有获批的靶向药，治疗一直是难点。肺癌患者一旦遭遇KRAS，真是不幸中的大不幸。免疫检查点抑制剂的出现，为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了无限希望。免疫检查点抑制剂能否成为这一群体的救命稻草呢？2020年8月，希腊学者在《Virchows Arch》上发表的一项研究，对此进行了探讨。
这些年，根据有无驱动基因突变，NSCLC的治疗被分为两大主战场：有驱动基因突变，靶向治疗上阵；无驱动基因突变，免疫治疗迎战。
首先，我们先来谈谈靶向治疗的战绩。过去几年，两种基因突变与肺癌因果相关的证据较为充足：一是表皮生长因子受体（EGFR），二是KRAS突变。这些发现促使了相应分子靶向药物的出现，为根据NSCLC患者分子状态确定替代治疗方案提供了可能。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被批准用于治疗EGFR突变型肺癌，与传统的铂化疗相比，毒性更低，生存率也有大幅提升。
当前，随着靶向治疗的发展，肺癌患者的5年生存率提高到了21%，而对于局部疾病，则接近55%。
KRAS突变在肺腺癌中最常见，与吸烟状态直接相关，占到约30%。与EGFR突变NSCLC患者相比，KRAS突变患者预后不良，但无相关靶向药上市，且对EGFR-TKIs耐药。
其次，对于无驱动基因突变的NSCLC患者，抗PD-1/PD-L1药物战功赫赫，目前已经成为NSCLC的一线或二线药物，是与肺癌抗衡最得力的武器。
PD-L1是B7/CD28家族的一员，主要表达于NK细胞、T和B细胞、巨噬细胞和树突状细胞上，是表达于活化T细胞表面的PD-1受体的主要配体。二者相互作用可导致T细胞增殖减少和T细胞不活跃，抑制免疫系统的功能。
不幸的是，在NSCLC和其他恶性肿瘤中，PD-L1在肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞异位表达，诱导肿瘤免疫逃逸。此外，PD-L1表达是预测NSCLC患者抗PD-1/PD-L1疗效的重要生物标志物。
然而，PD-L1表达与驱动基因突变有无交集？如果有驱动基因突变的NSCLC患者，如果PD-L1阳性，该如何选择治疗方案？
发表在《Virchows Arch》上的该项研究，在希腊的220例NSCLC患者中，考察了PD-L1表达与驱动基因（EGFR、KRAS、BRAF、间变淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1等）突变可能的相关性，以及与临床病理特征和生存率的相关性。
用22C3 PharmDx Dako免疫组化方法检测PD-L1的表达，定义为：TPS为50%，高表达；TPS为1%～49%，低表达；TPS＜1%，不表达。用COBAS检测EGFR突变，焦磷酸测序检测KRAS和BRAF突变。通过CISH和FISH检测确定的ROS1和ALK重排阳性病例，通过免疫组织化学估计。采用SPSSv25.0进行数据分析。
结果显示，PD-L1表达与KRAS突变呈正相关。与其他治疗相比，抗PD-1治疗可延长患者的总生存期。与KRAS野生型病例相比，这种效应在KRAS突变病例中更为明显。
与未接受免疫治疗的患者（PD-L1表达阳性或阴性）相比，PD-L1表达阳性（高或低）患者接受帕博利珠单抗治疗生存率显著提高。
多因素分析中，对于总生存期，PD-L1状态、分期和帕博利珠单抗治疗是独立变量。PD-L1表达（TPS≥1%）本身是预后较差的一个因素，而帕博利珠单抗治疗延长了总生存期。
这项研究表明，KRAS突变可能影响肿瘤微环境和患者对免疫治疗的应答。免疫检查点抑制剂或是一种替代治疗方案，尤其是KRAS突变的NSCLC患者。仍需前瞻性研究来进一步验证。
研究虽然没有新的发现，却再次证实了如下事实：（1）NSCLC患者KRAS突变与PD-L1高表达正相关；（2）尽管NSCLC患者PD-L1高表达预示着预后不良，但这一群体帕博利珠单抗有效。
对于KRAS突变的NSCLC患者，目前还没有治疗可改善总体生存率，且这一人群预后不良。令人兴奋的是，免疫治疗逆转了KRAS基因突变对预后的负面影响，是一种有前途的治疗方式，值得对此方面开展进一步深入研究。
总之，KRAS突变的NSCLC患者，帕博利珠单抗有望能改写命运！
（选题审校：徐晓涵 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Virchows Arch. 2020 Aug;477(2):207-217
Association between PD-L1 expression and driver gene mutations in non-small cell lung cancer patients: correlation with clinical data
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31989260/