2021年ASCO摘要黑色素瘤合集2（中文翻译版）大放送-最权威的传递最新肿瘤治疗进展的宝典 / 四六文摘

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美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，汇集了世界一流的肿瘤学专家，分享探讨国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术，很多重要的研究发现和临床试验成果也会选择在ASCO 年会上首次发布。

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【9510】经皮肝灌注(PHP)治疗眼部黑色素瘤肝转移患者：病灶的初步结果(PHP-OCM301/301a)III期试验

First Author: Jonathan S. Zager, H. Lee Moffitt Cancer Ctr, Tampa, FL

背景：眼部黑色素瘤是最常见的眼内恶性肿瘤，常转移至肝脏，但迄今为止，以肝脏为主的眼部黑色素瘤患者尚无既定的治疗标准。Focus试验开始时是一项随机的第三阶段试验(301)，比较PHP和最佳替代治疗(BAC)。由于入组问题，该试验随后被修改(301a)，取消了BAC组。

方法：符合条件的肝源性眼黑色素瘤患者按1：1随机数字接受PHP或BAC(研究者选择TACE、帕博利珠单抗、易普利姆玛或达卡巴嗪)进行301试验。在301a试验中，所有符合条件的患者都接受了PHP治疗。PHP患者可以接受最多6次PHP治疗，每6-8周重复一次，美法仑剂量为3.0 mg/kg标准体重(IBW)。患有进展性疾病(PD)患者停止研究治疗，并对所有患者进行随访，直至死亡。患者每隔12(±2)周检查一次，直至PD。由独立审查委员会评估的主要指标ORR(根据RECIST 1.1)将以每组(PHP和BAC)的点估计和95%CI为特征。分类疗效变量将以频率计数和百分比以及95%CI来描述。时间变量将使用Kaplan-Meier方法(中位数和95%CI进行汇总。

结果：144例患者入选，102例被分配到PHP组301：n=43；301A：n=59），42例被分配到BAC组。91例PHP患者接受治疗（301：n=40；301A：n=51)，32例BAC患者接受治疗。在进行此次分析时，4名PHP患者仍在进行研究治疗，至少随访24周。79名接受PHP治疗的患者和29名接受BAC治疗的患者可评估反应。PHP患者ORR为32.9%(26/79；95%CI：22.75~40.40%)。BAC患者ORR为13.8%(4/29；95%CI：3.89~31.66%)。中位PFS分别为9.03个月(95%CI：6.24~11.83)和3.06个月(95%CI：2.69~5.65)，差异有统计学意义(P=0.0004)。在用PHP治疗后评估安全性的94名患者中，40.4%的患者经历了严重的紧急治疗不良事件，其中大部分是血液学的，无后遗症。试验中没有出现与治疗相关死亡病例。

结论：在对Focus试验初步数据的分析中，与BAC相比，PHP在治疗眼部黑色素瘤肝转移方面显示出统计上优越的ORR和显著延长的PFS。这些数据令人鼓舞，因为眼部黑色素瘤的肝转移急需有效的治疗方法。这些早期数据表明，在使用第二代过滤器的有效性(ORR和PFS)和毒性方面，与之前的第三阶段研究相比，有所改善。临床试验信息：NCT02678572。研究赞助商：Delcath系统公司。

参考文献：Si L, et al. Atezolizumab in combination with bevacizumab in patients with unresectable locally advanced or metastatic mucosal melanoma: Interim analysis of an open-label phase II trial.2021 ASCO. abs 9511.

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9511】阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗不能切除的局部晚期或转移性粘膜黑色素瘤患者：一项开放标签II期试验的中期分析

First Author: Lu Si, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/ Beijing), Department of Renal Cancer and Melanoma, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China

背景：粘膜黑色素瘤是一种在高加索人中罕见的恶性黑色素瘤，但在亚洲人群中确实排名第二的常见病。，通常诊断即晚期，对目前的PD-1/PD-L1抑制剂反应不佳。在这里，我们报告ML41186的中期分析结果，这是一项开放的、多中心的单臂II期研究，旨在评估阿替利珠单抗与贝伐单抗联合治疗晚期粘膜黑色素瘤患者(PTS)的疗效和安全性。

方法：符合条件的18~75岁的经组织学证实不能切除的局部晚期或转移性粘膜黑色素瘤患者，在基线的RECIST 1.1版中至少有一个可测量的病灶，ECOG PS为0或1，且血液和器官功能良好。ML41186是一项SIMON两阶段设计研究，如果有22例患者完成ORR评估，超过3例患者在I期有反应，则继续进行II期研究。阿替利珠单抗和贝伐单抗分别以1200 mg和7.5 mg/kg的固定剂量，q3w(每21天周期的第1天)给药，直到出现不可接受的毒性或丧失临床效益。主要指标是客观反应率(ORR)。次要指标包括无进展生存期(PFS)、客观反应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)和安全性。

结果：截至2020年9月9日，已有35名患者入组，其中I期分析集22例完成2次疗效评价，28例(完整分析组)至少完成1次疗效评价。在ITT人群中(n=35)，平均年龄为58.9岁，其中10例(28%)的ECOG PS为1。9例(25.7%)LDH水平升高。半数以上(19例，54.3%)有转移性粘膜黑色素瘤，其中3例(15.8%)有3个以上转移部位，4例(21.1%)有肝转移。在I期分析集(n=22)中，最佳确认ORR为36.4%(95%CI，17.0%59.3%)。中位无进展生存期为5.32个月(95%CI，1.58-未达)，最佳DCR为59.1%(95%CI，36.4%-79.3%)。未达到确认DOR的中位数(95%CI，2.76-NR)。在全组分析(n=28)中，未确认ORR为42.9%(95%CI，24.5%~62.8%)。在ITT人群(n=35)中，28例(80%)经历了至少一次AE，5例(14.3%)经历了至少一次3-4级AE。只有一名患者经历了AE导致治疗中断。一名患者死于自身免疫性肺病。

结论：阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗晚期粘膜黑色素瘤疗效显著，且可耐受。在这项中期分析时，主要指标没有越过无效边界，因此该研究将进入第二阶段。临床试验信息：NCT04091217。研究赞助商：上海罗氏制药有限公司，中国上海。

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9512】新辅助抗PD-1ab(T Oripalimab)联合阿西替尼治疗可切除粘膜黑色素瘤的Ⅱ期临床试验

First Author: Chuanliang Cui, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Department of Renal Cancer and Melanoma, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing, China

背景：可切除粘膜黑色素瘤(MM)患者的预后仍不佳。特瑞普利单抗联合阿西替尼治疗转移性多发性骨髓瘤在1b期试验中的结果令人印象深刻，ORR为48.3%，中位PFS为7.5个月。假设这种联合治疗可能会在可切除多发性骨髓瘤的新辅助治疗环境中引起病理反应，因此我们进行了这项单臂2期试验。

方法：符合条件的病例为经织学证实可切除(局部或区域淋巴结转移)MM病的成人患者(年龄18~75岁)。排除标准包括眼部或不明原因的原发性黑色素瘤、远处转移疾病或既往使用抗PD-1ab。患者接受特瑞普利单抗3mg/kg Q2W加阿西替尼5mg BID的新辅助治疗8周，然后进行手术，术后2±1周开始接受辅助特瑞普利单抗单抗3mg/kg Q2W，共52周。主要指标是根据国际新辅助黑色素瘤联合会(PCR+PPR，PCR定义为完全没有残留的活体肿瘤和PPR#50%的活体肿瘤细胞)的病理反应率(PCR+PPR，PCR定义为完全没有残留的活体肿瘤细胞和PPR#50%的活体肿瘤细胞)。次要指标是ITT人群中的RFS。临床试验信息：NCT04180995。

结果：从2019年8月到2020年12月，已有21人符合条件并入组。基本特征：中位年龄62岁，男性28.6%，女性71.4%，原发部位女性8例(尿道1例，阴道7例)，食道5例，肛门直肠4例，头颈4例(鼻部3例，口腔1例)，其中局限性病变占47.6%(T3/460%)，区域性淋巴病变占52.4%；基因突变：cKit 4例(扩增1例)，NRAS 2例，BRAF(N581)1例，mTOR 1例。3~4级治疗相关不良反应发生率为23.8%(肝功能障碍14.3%，高血糖9.5%，高血压4.8%)。手术治疗13例(局部切除30.8%，广泛切除±CLND72.7%)，5例仍在接受新辅助治疗。1例因骨转移不能手术，2例因Covid 19流行而退出手术。中位随访时间59周，病理应答率为28.6%(4/14，2例PCR，2例pPR)。术后标本中61.5%(8/13)有明显的TIL浸润，按AJCC第8版定义，38.5%为活跃，23.1%为无活跃。在反应者中也发现了大量的浆细胞、组织细胞和色素，并伴有透明质纤维化。到目前为止，在反应者中没有观察到复发或转移，RFS达到58周以上。5例PNR(活瘤细胞>50%)患者病情进展，1例局部复发，1例区域淋巴结转移，3例远处转移。尚未达到RFS的中位数。

结论：特瑞普利单抗联合阿西替尼治疗可切除多发性骨髓瘤具有良好的病理反应和良好的耐受性，支持进一步研究多发性MM的新辅助治疗方法，生存期仍在随访中。临床试验信息：NCT04180995。研究发起人：上海君士生物科学有限公司。

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9514】Ceralasertib(AZD6738)与德瓦鲁单抗联合治疗先前抗PD-1治疗失败的转移性黑色素瘤患者的II期研究

First Author: Minsuk Kwon, Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, South Korea

背景：DNA损伤反应(DDR)和修复的改变与基因组不稳定和体细胞肿瘤突变负担增加有关，调节DNA修复是提高肿瘤免疫治疗效果的一种有希望的策略。Ceralasertib是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶taxia Telangiectasia and Rad3 Related（ATR）的口服抑制剂，ATR在细胞对复制应激的反应中起关键作用。

方法：此项2期试验旨在评价Ceralasertib联合德瓦鲁单抗治疗PD-1治疗失败的转移性黑色素瘤(MM)的疗效和安全性。研究的用药方案是：ceralasertib 240 mg，bd，第15-28天，联合德瓦鲁单抗，在第一天以1500 mg的剂量，28天为一个周期。主要指标是RECIST(v1.1)的总体应答率(ORR)。为了研究预测临床结果的标记物，在治疗前从所有登记的患者中获得新鲜的肿瘤活检组织。

结果：从2019年8月至2020年5月，共纳入30例MM患者(中位数2条；范围2-5条)。所有入选的患者都曾接受过抗PD-1治疗(立即失败，n=23)。ORR为30.0%(PR 9例，SDS 10例，PD 10例)，DCR 63.3%，中位PFS 7.1个月(95%CI 3.6~10.6)，中位OS 14.2个月(95%CI 9.3~19.1)。常见的不良反应为贫血(n=23，76.7%)、厌食(n=20，66.7%)和血小板减少(n=19，63.3%)。常见的3级或3级以上不良事件包括贫血(n=10，33.3%)。一例先前存在伤口感染的患者死于发热性中性粒细胞减少症。

结论：Ceralasertib与德瓦鲁单抗联合应用显示了良好的抗肿瘤活性，特别是对于那些未能接受包括抗PD1治疗在内的标准治疗的黑色素瘤患者。临床试验信息：NCT03780608。研究发起人：无。

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9515】人抗LAG-3单克隆抗体弗安利单抗（REGN3767）与西米普利单抗（抗PD-1）联合治疗晚期黑色素瘤患者（pts）的临床活性

First Author: Omid Hamid, The Angeles Clinic and Research Institute, a Cedars-Sinai Affiliate, Los Angeles, CA

背景：弗安利单抗和cymplimab是两种高亲和力、人性化的、铰链稳定的IgG4单克隆抗体。在一期剂量升级研究中，弗安利单抗联合cymplimab在晚期恶性肿瘤患者中显示出可接受的安全性和一定的临床活性。在这里，我们介绍了两个晚期黑色素瘤患者(抗程序化细胞死亡/配体-1[抗PD-(L)1]原始的或有经验)扩展队列的安全性和临床活动数据，他们接受了弗安利单抗+cymplimab治疗，并有机会进行首次治疗肿瘤评估(截止日期：2021年1月4日)。

方法：对筛查后3个月内无抗PD-(L)1治疗或有抗PD-(L)1治疗经历的晚期黑色素瘤患者，给予弗安利单抗1600 mg+cymplimab350 mg静脉滴注，每3周一次。根据RECIST V1.1，肿瘤测量在前24周每6周进行一次，随后每9周进行一次。

结果：48例晚期黑色素瘤患者接受联合治疗：33例抗PD-(L)1未成熟，15例抗PD-(L)1经历(中位年龄：69岁对59岁；男性：66.7%对46.7%；高加索人：87.9%对60%)。弗安利单抗+cymplimab联合治疗的安全性(包括免疫相关AEs)与抗PD-1单药治疗相似，但有一个例外。肾上腺功能不全的发生率为8.3%(4/48)，与先前观察到的抗PD-1+抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)联合治疗的发生率相似，但高于抗PD-1单一治疗的发生率。35.4%(17/48)的患者发生3级急诊急性脑梗死(TEAE)，22.9%(11/48)的患者发生3级严重的TEAE，8.3%(4/48)的患者因TEAE而停止治疗。最常见的TEAE是乏力(n=15，31.3%)和皮疹(n=11，22.9%)。经调查者评估，抗PD-(L)1例初治患者的客观有效率(包括未证实的完全缓解(CR)和部分缓解(PR))分别为63.6%(3例CR和18例PR)和13.3%(1例CR和1例PR)。抗PD-(L)1治疗的原始队列的中位无进展存活率和中位反应持续时间尚未达到。预后临床标记物和肿瘤生物标记物，如LAG-3、PDL1和主要组织相容性复合体II的表达正在评估中招募工作正在进行中。

结论：除了肾上腺皮质功能不全的发生率较高外，弗安利单抗+cymplimab的安全性与cymplimab单药及其他抗PD-1s的安全性相似。弗安利单抗+cymplimab联合治疗晚期黑色素瘤患者显示出临床活性，与抗PD-1+CTLA-4联合治疗相似，但TEAEs显示率较低。临床试验信息：NCT03005782。研究赞助商：Regeneron制药公司

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9516】纳武单抗(Nivo)和易普利姆玛(Ipi)两种剂量方案治疗晚期(Adv)黑色素瘤：CHECKMATE 511三年成果

First Author:Celeste Lebbe, APHP Dermatology and CIC, U976, Universite de Paris, Hopital Saint-Louis, Paris, France

背景：NIVO1 mg/kg+IPI3 mg/kg(NIVO1+IPI3)被批准用于治疗不能切除的晚期黑色素瘤的治疗(TX)，在长期随访中显示出持久的临床效益。3b/4期Checkmate 511研究(NCT02714218)在1年的分析中表明，NiVO3 mg/kg+IPI1 mg/kg(NiVO3+IPI1)改善了联合治疗的安全性；描述性分析显示，两种方案的疗效相似。在这里，我们介绍了3年的安全性/有效性结果。

方法：18岁以上未经治疗、无法切除的Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤患者(PTS)被随机分为两组，分别接受NiVO3+IPI1Q3W x 4(N=180)或NiVO1+IPI3 Q3W x 4(N=178)治疗，两组均给予NiVO480 mg Q4W，直至病情进展/毒性不可接受。主要指标是3-5级TX相关AEs(TRAE)的发生率；次要指标(描述性分析)包括客观反应率(ORR)、无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。这项研究并不能正式证明疗效终点的非劣势。

结果：NIVO3+IPI1组和NIVO1+IPI3组的中位随访时间分别为44.4个月和43.9个月，TRAEs导致TX停用的比例分别为26%和39%，57%和42%的患者接受了维持治疗。NIVO3+IPI1组GR3-5 TRAE发生率明显低于NIVO1+IPI3组(33.9%vs48.3%；优势比0.55[95%CI 0.36~0.84])。最常见的TRAE(任何GR)是腹泻(27%)、乏力(26%)、瘙痒(26%)和腹泻(31%)、瘙痒(29%)和皮疹(27%)。在描述性分析中，疗效结果与1年时观察到的结果相似。两组OS和TX无分析结果在数值上相似(表)。

结论：在3年的随访中，与NIVO1+IPI3相比，NIVO3+IPI1继续显示出更好的安全性。在描述性分析中，两组都表现出较高的3年OS率。这项研究提供了关于NIVO+IPI两种剂量方案在ADV黑色素瘤患者中的益处-风险分布的重要信息。临床试验信息：NCT02714218。研究赞助商：百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)。

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9517】阿维单抗在以前治疗过的默克尔细胞癌患者中的应用( JAVELIN MERKEL 200)：经过5年多的随访，更新了总存活率数据

First Author: Paul Nghiem, University of Washington Medical Center at South Lake Union, Seattle, WA

背景：梅克尔细胞癌(MCC)是一种罕见的侵袭性皮肤癌。虽然MCC被认为是对化疗敏感，但化疗对患者的生存益处通常是有限的。在免疫检查点抑制剂被批准之前，转移性微囊癌(MMCC)患者的预后很差，历史上的5年总生存率(OS)约为14%。阿维单抗（抗PD-L1）成为第一个被批准用于治疗mMCC患者的药物，这是基于在JAVELIN Merkel 200试验（NCT02155647）中观察到的疗效和安全性数据，其中mMCC患者接受Avelumab单药治疗。我们报告了一组mMCC患者的长期OS数据，这些患者之前接受了1美元的化疗后病情出现了进展。

方法：符合条件的患者具有组织学证实的、可测量的(根据RECIST1.1)IV期微囊癌。患者每两周静脉滴注阿维单抗10 mg/kg，直到确认病情进展、不可接受的毒性或停药。对长期OS进行了分析；没有获得其他疗效终端的最新数据，包括反应和无进展生存期。

结果：共有88例患者入选并接受阿维单抗治疗。截至2020年9月25日(数据截止)，中位随访时间为65.1个月(范围为60.8-74.1个月)。中位OS为12.6个月(95%CI，7.5~17.1个月)，48和60个月OS率分别为30%(95%CI，20%~40%)和26%(95%CI，17%~36%)。在数据截止点，1名患者(1.1%)正在进行治疗，另一名患者(1.1%)在先前停止治疗后重新使用阿维单抗。停止治疗的原因包括疾病进展(n=45[51.1%])、(AE；n=11[12.5%])、死亡(n=10[11.4%])、撤销同意(n=9[10.2%])、失去随访(n=1[1.1%])、不遵守方案(n=1[1.1%])和其他原因(n=10[11.4%])。资料截止时，19例(21.6%)患者停止治疗但仍在随访中，63例(71.6%)死亡；死亡原因为疾病进展49例(55.7%)，原因不明9例(10.2%)，与研究治疗无关的急性脑梗死3例(3.4%)，其他原因2例(2.3%)。总共有26名患者(29.5%)接受了随后的抗癌治疗；在试验停止后，最常见的后续治疗是Avelumab(n=4[4.5%])，卡铂和依托泊苷(n=4[4.5%])，以及帕博利珠单抗(n=4[4.5%])。

结论：阿维单抗治疗导致部分MMCC患者在化疗后病情恶化，但也获得了有意义的长期OS。这些结果进一步支持了阿维单抗作为MMCC患者标准治疗的作用。临床试验信息：NCT02155647。研究赞助商：由德国达姆施塔特的默克KGaA资助，作为默克KGaA和辉瑞联盟的一部分。

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9519】鞘内注射(IT)和静脉注射(IV)纳武单抗(N) 用于转移性黑色素瘤（MM）患者（pts）的脑膜疾病（LMD）

First Author: Ida John, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景：患有LMD的MM患者预后不佳，中位总生存期(OS)<3个月，没有批准的治疗方法及临床试验选择极其有限。我们之前报告了一项开放标签、单臂、单中心I/IB期试验(NCT03025256)的初步安全发现，在该试验中，IT和IV-N耐受性良好，没有任何中枢特异性或意外毒性。在此，我们报告了所有入组患者的安全性和最大耐受量(MTD)，以及完成剂量组疗效的最新情况。

方法：年龄大于18岁的MM患者，通过MRI和/或CSF细胞学检查有LMD的证据，ECOG PS #2，接受IT和IV N治疗，地塞米松#4mg/天，允许同时使用BRAF/MEK抑制剂（I）治疗。在第1周期中，在第(D)1天通过静脉内储存器给予IT N。在随后的周期(每14天)中，PTS于d1接受ITN，随后于d2静脉注射N240 mg。评估的IT N剂量分别为5、10、20和50 mg。在多个时间点采集血液和脑脊液进行转化研究。这项首次人体研究的主要目标是确定IT N在LMD多发性骨髓瘤(MM)患者中静脉注射的安全性和最大耐受量(MTD)。采用贝叶斯MTPI方法定义MTD。

结果：到目前为止，23例患者已接受治疗：2例5岁，3例10岁，14例20 mg，4例50 mg IT N。诊断LMD的中位年龄为42岁(2873岁)，其中12例为男性。所有患者均有LMD和神经症状的影像学证据；14例基线脑脊液细胞学检查呈阳性。转移性黑色素瘤21例，其中抗PD1组19例，BRAFi/Meki组14例，化疗组2例，IL2组4例，其他组2例。19例既往有XRT检查，其中全脑放疗7例。两名患者接受了初始治疗。IT N剂量的中位数为5次(1-66次)。所有可评估的患者(n=23)对联合方案耐受性良好，仅有5例(22%)出现GR3AEs，无GR4或5级毒副反应报道。恶心(30%)、腹泻(26%)和皮疹(22%)是最常见的不良反应。8例(23%)患者在应用ITN后出现不良反应(AEs)，均为GR1。初步疗效分析仅包括前三个剂量水平(5-20 mg)治疗的患者(n=19)。中位随访时间为4.5个月(1.1，31.5个月)，中位随访时间3个月为63%，6个月为42%，12个月为30%。

结论：本试验证实了现代免疫疗法治疗多发性骨髓瘤合并LMD的可行性和安全性。使用20 mg IT N未观察到意外全身或神经毒性，还需2名患者完成50 mg IT N队列。6个月和12个月的OS率是令人鼓舞的，并支持对MM和LMD患者的免疫治疗药物的IT管理进行进一步评估。最终报告将包括所有剂量队列的LMD结果、综合反应评估和纵向脑脊液样本的比较分析，以评估免疫效果。临床试验信息：NCT03025256。研究赞助商：百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)。

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9520】纳武单抗(N)联合达拉非尼(D)和曲美替尼(T)( TRIDeNT)治疗PD-1敏感或不敏感性BRAF突变转移性黑色素瘤(MM)，无论是否伴有活动性脑转移，患者的II期研究

First Author: Elizabeth M. Burton, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

背景：靶向治疗(TT)和免疫治疗(IMT)提高了BRAF V600突变的IV期MM患者的生存率，但许多患者病情仍在发展，且最终死亡。临床前数据支持TT和IMT联合治疗的理论，但在IMT无效的患者中评估三联疗法组合的试验报告结果不一。值得注意的是，以前的三联疗法试验中不包括有未经治疗的脑转移瘤（BM）的患者，他们接受TT治疗时的中位PFS为5.6个月。此外，对于IMT失败后的患者来说，有效的治疗方法仍然没有得到满足，因为回顾性研究报告显示，在这种情况下，TT的中位PFS很短（5个月）。我们假设N与DT联合使用是安全的，并将在对PD1治疗不敏感或难治的BRAF突变患者和BM患者中显示出临床活性。

方法：我们对BRAF突变、不能切除的STG III或STG IV MM患者进行了一项单臂II期NDT研究(NCT02910700)，允许先前的IMT，但之前的BRAF/MEKI是不允许的。也允许未经治疗的BM患者和无症状或轻度症状/需要使用类固醇的患者。PTS从第1天开始静脉滴注N 3 mg/kg，q2wks(后来修改为480 mg iv，q4wks)，D，150 mg，po，qd，T，2 mg，qd。主要目的是确定安全性和有效性(按RECIST 1.1标准进行ORR)。使用贝叶斯停止规则对安全性和无效性进行监控。采集纵向组织和血样进行相关分析。

结果：经过6个月的安全试验，没有观察到DLTs，27名患者接受了NDT治疗。PD1难治性17例，PD-1初治10例。这27例中有10例有骨髓病史或存在，包括活动性骨髓。中位随访18.4个月(范围3.245.9)。26例可评价病例的ORR为92%(CR 3例，PR 21例)。可评价疗效的PD1难治性病例(n=16)，ORR为88%(CR2例，PR 12例)。10例可评价PD-1初治病例均有反应。可评价的7例患者中，4例(57%)有颅内反应，包括2例CRS。所有患者的平均PFS为8.5个月(PD1初治患者8.5个月，PD1难治性患者8.2个月)。无骨髓患者的中位PFS为8.5个月，有骨髓患者的中位PFS为8.0个月。所有PTS的中位数OS均未达到，PD1暴露或存在BM在OS中没有统计学意义上的差异。78%的患者经历了与治疗相关的3/4级不良反应，6例(22%)因毒副反应而停用所有3种药物。

结论：所有3种药物的全剂量NDT的毒性特征与先前报道的三联疗法一致，在IMT难治性疾病和BM患者中显示出良好的临床活性，伴随或不伴随骨髓的患者之间的预后没有显著差异。描述应答和抗性的预测因子和机制的转化研究正在进行中。临床试验信息：NCT02910700。研究赞助商：BMS。

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

【9521】黑色素瘤脑转移瘤(MBM)与颅外转移瘤(ECM)的免疫基因组学比较

First Author: Lucy Kennedy, Duke University Medical Center, Durham, NC

背景：先前研究表明，与ECM相比，MBM具有独特的分子特征。对MBM生物学的描述将有助于为MBM患者设计合理的治疗方案。

方法：我们分析了MD Anderson癌症中心先前发表的数据集，其中包括手术切除的FFPE MBM(74例88个肿瘤)和手术切除的ECM(34例50个)的RNA-SEQ。对18对匹配的MBM和ECM进行了WES。STAR管线被用来估计mRNA丰度。用DESeq2软件包进行差异基因表达(DGE)分析。采用基因集富集分析(GSEA)进行通径分析。对MBM与淋巴结转移(LN Mets，n=16)和MBM与皮肤Mets(n=10)进行配对DGE和GSEA分析。Ciberort估计了MBM和ECM中免疫细胞类型的相对丰度。GATK Mutect2管道用于调用配对的正常肿瘤样本的体细胞突变。使用Ensembl Variant效应预测因子对突变进行注释，并使用R.RNA-seq软件包对54例原发性皮肤黑色素瘤(CM)PT样本进行可视化，其中19例CM未复发，19例CM复发为MBM，16例CM复发为ECM。用LIMMA软件包中的Goana功能进行基因本体论或KEGG通路分析。

结果：比较MBM与LN和MBM与皮肤转移，配对的DGE发现了136个和89个上调的基因，其倍数变化>2，错误发现率(FDR)Q值<0.05。此外，在MBM与LN、MBM与皮肤肿瘤中，分别有308个和659个下调基因，其倍数变化<0.5(q<0.05)。配对的GSEA发现，自噬信号通路可能在MBM与LN和MBM与皮肤肿瘤中上调。在单基因水平上，MBM与LN和皮肤Mets相比，自噬途径中上调最强的基因是GFAP和HBB，而大多数其他自噬相关基因的倍增变化较小，没有达到显著性水平。在脑内复发的CM和未复发的CM之间的比较发现自噬途径的上调。有无复发的CM与无复发的CM相比，自噬途径的表达没有差异。Ciberort发现，在MBM和ECM中，与肿瘤抑制的M1巨噬细胞相比，免疫抑制的M2巨噬细胞的比例增加。

结论：在pt相合的MBM与LN和皮肤Met相比，观察到自噬途径的上调。这一发现似乎是由GFAP和HBB上调驱动的，这可能反映了肿瘤微环境(TME)的变化。未来使用单细胞RNA-seq或空间转录技术的研究将剖析TME。较高的M2：M1比值可能有助于MBM和ECM的免疫抑制肿瘤微环境，并且是有针对性的。我们的发现正在一个独立的杜克大学数据集中得到验证。研究发起人：无。

编译：西安交通大学第二附属医院张寅斌

更多临床研究项目请联系“复旦肿瘤邱立新医生”

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